Cannabis Medicinal Argentina

El Sueño del club cannábico vuela en América del Sur.

2011-12-25T14:31:00.000-08:00

Por Pablo A. Ascolani,[1]

En España, donde no es delito consumir drogas de forma individual o colectiva, la donación con fines compasivos ni la compra mancomunada para autoconsumo, se produjo el emergente de los Clubes Sociales de Cannabis: personas adultas previamente consumidoras que se asocian para cultivar cannabis sin fines de lucro. Ésta se presenta como una normativización alternativa a la legalización abierta al estilo del tabaco y el alcohol o de los coffe shop holandeses, hoy son presionados a cerrar sus puertas a turistas, acercándose al concepto de club social. La producción colectiva evita los males de las mercancías del sistema capitalista donde la ganancia se polariza en los intermediarios, explotando a los trabajadores y generando mercancías adulteradas.

Antecedentes legales de los clubes de cultivo

Uno de los objetivos de las asociaciones cannábicas españolas era autoabastecerse legalmente. Los primeros intentos los realizó ARSEC –Asociación Ramón Santos de Estudios del Cannabis- de Barcelona, que preguntó a la fiscalía antidroga sobre la realización de un cultivo colectivo. Ésta que respondió que en principio no sería un delito, aunque posteriormente incautaron el cultivo destinado a unas 100 personas. La audiencia provincial absolvió a los responsables, pero la fiscalía recurrió al Tribunal supremo. Otras asociaciones siguieron su camino como Kalamundia de Bilbao, que realizó en 1997 una plantación de unas 600 plantas destinadas a 200 personas, entre las que había políticos en funciones, artistas, sindicalistas, profesionales de la salud, etc. El cultivo logró recogerse sin obstáculos legales.

Luego de que el tribunal supremo falle en contra de ARSEC dando una condena de prisión en suspenso y sanciones económicas a los directivos, la asociación Kalamundia se declaró en desobediencia. Repitió sus cultivos en 1999 y 2000 recogiendo con normalidad y sin oposición, de manera que le dieron un carácter estable a los cultivos.

El gobierno regional de Andalucía encargó un informe jurídico de la posible regulación de lugares de consumo y suministro de cannabis. Los autores Muñoz y Soto consignaron que deberían ser centros no abiertos, sino restringidos a fumadores habituales de hachís o marihuana. Se trataría de un consumo privado entre consumidores habituales en los que se podrá adquirir cantidades de consumo normal. El informe no se publicó oficialmente pero si en medios jurídicos, y si bien el dictamen técnico no era vinculante, diversas instituciones siguieron sus lineamientos. Las asociaciones regularizaron en sus estatutos el uso de cannabis de sus miembros y la posibilidad de crear espacios para el consumo y el cultivo social. El primero fue el Club de Catadores de Cannabis de Barcelona (CCCB), en 2001.

El tribunal supremo falló en 2001 y 2003 a favor del cultivo colectivo sin fines de lucro, contradiciendo su sentencia anterior contra ARSEC.

Luego de ello diversos fallos consideraron legales los cultivos de varios clubes cannábicos. Entre ellos uno de los mas resonantes fue el que involucró a Martín Barriuso y tres miembros mas de Pannagh fueron detenidos y el cannabis incautado. Esto generó debates en la Comisión Europea por lo contradictorio, y en un fallo sin precedentes los imputados fueron desprocesados y les fueron devueltos los 17 kg. Marihuana, hecho que tuvo gran difusión mediática y estimuló el surgimiento de nuevas asociaciones.

La forma legal de los Clubes Sociales de Cannabis

La Federación de Asociaciones Cannábicas (FAC) ha elaborado un modelo legal y de gestión para dar un marco regulatorio al fenómeno de los clubes de consumidores en España. Hay entre 100 y 300 funcionando en diferentes regiones sobre todo en las que existe mayor tolerancia social como Cataluña y el país vasco. Los pasos para formar un Club Social de Cannabis comienzan con la inscripción de la asociación en el registro jurídico. Luego se firma un acuerdo colectivo de cultivo, realizado en base a la previsión del consumo de cada miembro. Si el club es pequeño el cultivo y distribución puede realizarse en la casa de alguno de los miembros, así como los cuidados pueden estar a cargo de uno de ellos. Clubes mas grandes alquilan o compran inmuebles y pagan a cultivadores profesionales. La contabilidad de lleva de forma exhaustiva para fiscalizaciones posteriores. La distribución se realiza en la sede de la asociación, donde sólo pueden entrar miembros del club y acompañantes mayores de edad. El reparto se hace en cantidades equivalentes al consumo de la semana, a razón de 2 o 3 gr./día (mayor en algunos usuarios medicinales), para no obligar al socio a acudir a diario. También disponen normalmente de sitios destinados al consumo.

Los socios abonan cuotas proporcionales a su consumo, destinadas a la gestión, producción, almacenamiento, distribución, etc. Los posibles beneficios económicos se destinan a actividades sociales y culturales, como cursos, conferencias, asesoría legal y médica, etc.

Para ingresar al club se debe tener el aval de dos socios de que el aspirante es realmente consumidor de cannabis o presentar un informe médico que señale que padece una enfermedad para la que está indicado.

Conclusiones

En nuestro país la tenencia para consumo está penalizada y eso imposibilita la traslación directa de la estructura de los clubes sociales. Pero una próxima despenalización de la tenencia de drogas lo habilitaría. Esto pensamos que sería un paso intermedio fundamental para evitar que el cannabis se convierta en una mercadería más, sujeta a las vicisitudes del mercado capitalista, que polariza la ganancia en pocas manos y genera productos adulterados y de baja calidad, como los aditivos cancerígenos al tabaco o los alcoholes artificiales y deficiente formulación, siempre buscando más ganancia a menor costo. Los clubes sociales de cultivo son una opción que acompaña el autocultivo, donde los socios tienen posibilidad de atestiguar e incluso ser parte activa de los procesos de producción, así como de la administración de los recursos. No todas las personas tienen tiempo, espacio o posibilidad física de cultivar, sobre todo si se trata de pacientes, y de esta manera las personas podrían procurarse un material correctamente producido, ya que se cultivarían para sí mismas y con estos dispositivos comunitarios llenar los espacios no cubiertos por el cultivo individual.

En Argentina y otros países de Latinoamérica podrían implementarse oficinas del fuero civil administrativo, que lleven un registro y control de las plantaciones de las diferentes agrupaciones activas y aquellas que se vayan incorporando y de esa manera se mantenga controlado el fenómeno. Esto sería un gasto mucho menor para el Estado que pagar la estructura judicial y penal para perseguir a los usuarios. Esta oficina fiscalizaría las actividades y cultivos de las asociaciones, teniendo en cuenta la variabilidad del cultivo interior y exterior, la necesidad de sexado si el cultivo se inicia de semillas, las adversidades del jardín, como cambios climáticos, pestes, robos, etc, además del acopio para el consumo del año en curso.

Se podría evitar en parte los daños sociales de la penalización y encarcelamientos de los usuarios, y el gasto jurídico que ocasiona, verdadera malversación de fondos del estado, liberando recursos del poder judicial para que sean utilizados en la persecución de verdaderos delitos. Impactaría eficazmente contra el narcotráfico, desfinanciando al menos parte del volumen de dinero ilícito con el que opera. Se crearían puestos de trabajo y blanquearían las operaciones de producción y consumo, aportando en impuestos para la mejor redistribución por parte del Estado. En una Latinoamérica Unida que busca lineamientos racionales en sus políticas públicas, las políticas de drogas deben incluir en su desarrollo la posibilidad del cultivo y autoabastecimiento colectivo de cannabis.

Fuentes:

Martín Barriuso Alonso (FAC), Los Clubes Sociales de Cannabis en España, Serie reforma legislativa en materia de drogas No. 9, Transnational Institute, Enero 2011.

Federación de Asociaciones Cannábicas – FAC, Como crear un Club Social de Cannabis.

Guía legal y práctica para la puesta en marcha de un cultivo asociativo. 2010.

Pablo. A. Ascolani (AREC), Discusión por una nueva ley de drogas, primera Audiencia Pública sobre Políticas de Drogas de las comisiones de Derechos Humanos y Prevención del Narcotráfico de la Cámara de Diputados, 15 de Junio de 2011

[1] Secretario de la Asociación Civil Rosarina de Estudios Culturales, (AREC)

Cannabinoides y espasticidad.

2011-12-21T14:56:00.000-08:00

Lic. Pablo A. Ascolani

Secretario de la Asociación Civil Rosarina de Estudios Culturales (AREC)

En el número 11 de la revista Haze recorremos el caso de Leandro Morán, quien se suma a la larga lista de pacientes con padecimientos neurológicos que dan testimonio de su realidad cotidiana: el cannabis alivia el dolor neuropático, signos como hiperreflexia, espasmos, hipertonía, espasticidad y demás manifestaciones relacionadas con lesión de la vía piramidal.

Los padecimientos descritos son consecuencia de la afectación del encéfalo y/o tractos descendientes medulares, es decir las neuronas motoras superiores o a sus axones en la corteza cerebral, la sustancia blanca subcortical, la cápsula interna, el tallo encefálico o la médula espinal. Enfermedades de amplia prevalencia cursan con este tipo de síntomas: traumatismos encéfalo-craneanos, accidentes cerebrovasculares, esclerosis múltiple (EM), parálisis cerebral, lesión medular (LM) traumática o por otra causa, entre otras.

Aunque la fisiopatología de la espasticidad no es bien conocida, se sabe que es producida por la afectación o lesión de la primera motoneurona que produce una interrupción de la vía inhibitoria motora descendente espinal e hiperactividad de la motoneurona alfa. Desde el punto de vista neuroquímico, hay una estimulación de las neuronas excitatorias glutamatérgicas y una inhibición de las neuronas inhibitorias gabaérgicas. También se ha implicado la proyección cerúleo-espinal, que modula la actividad de las motoneuronas espinales adrenérgicas. Se desconoce, no obstante, el papel exacto de cada uno de estos neuromoduladores en la regulación del movimiento y el tono muscular.

¿Cómo es el funcionamiento del cannabis en el tratamiento del dolor crónico y espasticidad?

Hay un mecanismo fisiológico común en el dolor crónico y en la espasticidad que tiene que ver con el fenómeno de retroalimentación positiva, y la función de los cannabinoides sería atenuar esa señal que está regulada en alza. Es conocida la capacidad de modulación de la liberación de glutamato por la activación del receptor cannabinoide 1 (RCB1). Estos receptores están acoplados a proteínas que unen GTP e inhiben la actividad de la adenilato ciclasa, disminuyendo la formación de AMP cíclico. Esto produce la activación de varias proteínas activadas por mitógeno, MAP kinasas, relacionadas con la modulación de la plasticidad sináptica, migración celular, y remodelación de neuritas. Además, la activación del RCB1 cierra canales de calcio y abre canales de potasio hiperpolarizando la terminal pre-sináptica. Esto atenúa la liberación de neurotransmisores –generalmente exitatorios- en diversas sitios, entre ellos la médula espinal y en el núcleo ventroposterolateral del tálamo. La densidad de los receptores cannabinoides es diez veces mayor que los mu opioides –sobre los que actúa la morfina- y es el tipo de receptor, acoplado a proteínas que unen GTP más abundante del cerebro. Y lo interesante también es que en neurofisiología se decía que la información iba en un solo sentido, de terminal pre a post sináptica; el descubrimiento del sistema cannabinoide endógeno demostró que había un ida y vuelta, es decir las células dialogaban entre sí y adaptaban sus respuestas. Y frente a los bucles de retroalimentación positiva que se dan en estos estados patológicos los cannabinoides cortan el feed back pudiendo aliviar la situación clínica.

Evidencia reciente indica que los cannabinoides son agonistas de miembros de la familia de receptores que regulan la transcripción genética, los PPARs (perxisome proliferator-activated receptors) están involucrados en funciones neuroprotectivas y antiinflamatorias, que también podría relacionarse con sus efectos antiespásticos.

Los ensayos clínicos en general muestran una efectividad estadísticamente significativa tanto para dolor como para la espasticidad, pero evaluada subjetivamente. Ha sido más infructuoso identificar eficacia antiespástica evaluada objetivamente. Es interesante resaltar que en el seguimiento de 12 meses de la CAMS (Cannabinoids in Multiple Sclerosis Study) se produce una disminución de la espasticidad cuantificable objetivamente; esto indicaría que un uso a largo plazo estimularía diferentes procesos neuroplásticos y de remodelación de neuritas en el SNC.

En el congreso ECTRIMS de Amsterdam, celebrado los días 19 al 22 octubre de 2011, fueron presentados los resultados completos de tres estudios en fase III con Sativex con un total de 1.500 pacientes con EM, la enfermedad para la cual se han realizado más pruebas sobre su eficacia. Dichos estudios proporcionan evidencia de la eficacia a largo plazo de este extracto orofaríngeo de cannabis en la mejora de los síntomas en enfermos con espasticidad moderada o grave debido a esclerosis múltiple y que no habían tenido buena respuesta a otros medicamentos contra la espasticidad. Este ensayo clínico controlado ha llevado a la aprobación del Sativex en el Reino Unido, España, Dinamarca, Alemania y la República Checa.

Si bien no está claro que los cannabinoides puedan colaborar con efectos neuroplásticos que aumenten la efectividad de la rehabilitación, la disminución de la espasticidad y el dolor neuropático, el control vesical y el descanso nocturno, son todos aspectos que inciden directamente en la calidad de vida del paciente, en su capacidad de integración y relación y por ende en la calidad de su rehabilitación.

Dosificación y vía de administración

En los diferentes ensayos clínicos realizados hasta ahora para evaluar eficacia antiespástica –la mayoría para EM- se han usado diferentes combinaciones y dosificaciones diarias, entre 5 y 30 mg de THC sólo o en combinación de CBD. La nabilona a razón de 0,5 a 2 mg diarios. El extracto estandarizado Sativex tiene 2,7 mg THC y 2,5 mg CBD por spray, de manera que entre dos y diez pulverizaciones por día (entre 5 mg y 27 mg) controlan los síntomas. Un cigarrillo de marihuana promedio puede tener entre 5 y 20 mg de THC y entre 0,2 y 1 mg de CBD. Si bien todavía no es un método aceptado, fumar el cannabis por medio de cigarrillos, a diferencia del tabaco, no aumenta la posibilidad de contraer cáncer de pulmón. Hay estudios poblacionales de alta calidad que descartan la relación, y para la sorpresa de buena parte de la comunidad científica ¡disminuye la incidencia de cáncer escamoso de cabeza y cuello! Es decir, fumar marihuana es protectivo contra ese tipo de cáncer. Tampoco produce efermedad pulmonar obstructiva crónica como el tabaco, es decir no produce un descenso acelerado de la función respiratoria. Al ser más rápidos los efectos, es más fácil de dosificar que la vía oral, disminuyendo el principal efecto adverso agudo, la psicoactividad (que si es intensa se puede convertir en disforia, agitación, paranoia e incluso delirios y alucinaciones francas). Otros efectos adversos, como alteraciones motoras o cognitivas o alteraciones del sistema nervioso autónomo, son de carácter leve. Por la seguridad, y la facilidad de dosificación –un paciente puede fumar dos o tres caladas, esperar quince minutos y si no remitió el dolor, nauseas, espasmo o síntoma que esté tratando, se autoadministra dos o tres caladas y repite la espera. Hoy está claro que sus efectos adversos están en el rango, o son menores, a otras medicaciones. La variedad de efectos fisiológicos y psicoactivos del cannabis hace que esté contraindicado a pacientes con historia personal de enfermedad mental, hepatitis C o enfermedad cardíaca grave; la administración fumada en pacientes con EPOC. Por supuesto, no se aconseja conducir, operar maquinaria u otras actividades peligrosas hasta que el paciente haya desarrollado tolerancia y considere que puede desempeñar normalmente estas actividades. Y debería evitarse el uso en poblaciones especiales como adolescentes, ancianos, pacientes con historia familiar de enfermedad mental, epilepsia, enfermedad cardíaca, y uso concomitante de sedativos he hipnóticos. Si bien muy seguros, los cannabinoides botánicos no escapan a la lógica del pharmakon griego, pueden ser terapéuticos o venenosos de acuerdo a la dosificación, condición clínica del paciente, interacciones, comorbilidades u otros factores, como cualquier otro compuesto terapéutico.

Inhalarlo es más fácil de dosificar y evitar efectos adversos. Aparte de inhalada -preferiblemente con vaporizadores- o ingerida, una vía de administración interesante es el spray orofaríngeo. Ingerirlo produce más psicoactividad, porque debido al metabolismo masivo del primer paso hepático, se produce en cantidad un metabolito –el 11-hidroxi-THC- que es más psicoactivo que el mismo THC y se relaciona con efectos ansiogénicos. El spray orofaríngeo tendría una farmacocinética a medio camino entre vía oral e inhalada, porque parte de los cannabinoides se absorben por la mucosa orofaríngea y el resto se deglute. Si bien se sigue buscando cannabinoides o formulaciones con menor psicoactividad, es muy interesante que el uso regular desarrolle tolerancia a los efectos disfóricos y disminuya su incidencia, es decir, con el uso habitual disminuyen los efectos adversos, siendo posible aumentar la dosis para lograr mayores efectos terapéuticos.

Para terminar con la incertidumbre de los pacientes, sería lógico y deseable que el estado produzca marihuana de grado medicinal y extractos estandarizados a través de su Ministerio de Salud y que los dispense por medio de efectores públicos, aunque también debería expenderse en farmacias, comunes o especializadas, para que sean accesibles a todos los pacientes con cáncer, VIH o con problemas neurológicos, y aquellos padecimientos para los que se compruebe su eficacia.

- Janet E. Joy, Stanley J. Watson, Jr., and John A. Benson, Jr., Editores. Marijuana and Medicine: Assessing the Science Base, Institute Of Medicine, National Academy Press Washington, D.C. 1999.

- American Medical Asociation, REPORT 3 OF THE COUNCIL ON SCIENCE AND PUBLIC HEALTH (I-09) Use of Cannabis for Medicinal Purposes (Resolutions 910, I-08; 921, I-08; and 229, A-09)

-Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC), Guía Básica sobre los Cannabinoides, Ministerio del Interior, Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas, España, Julio 2002.

-Tongtong Wang MSc, Jean-Paul Collet PhD MD, Stan Shapiro PhD, Mark A. Ware MBBS MSc, Adverse effects of medical cannabinoids: a systematic review. CMAJ 2008;178(13):1669-78

- S E O'Sullivan, Cannabinoids go nuclear: evidence for activation of peroxisome proliferator-activated receptors Article first published online: 29 JAN 2009. DOI: 10.1038/sj.bjp.0707423

- Fundació Institut Català de Farmacología, USO TERAPÉUTICO DEL CANNABIS Y SUS DERIVADOS 2004, Espasticidad [http://www.icf.uab.es]

http://terapiaocupacional50.files.wordpress.com/2007/12/espasticidad.pdf

-Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related ton multiple sclerosis (CAMS study): multicentro randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;362:1517-

- Zajicek, J. (2004) The cannabinoids in MS study – final results from 12 months follow-up. Mult. Scler. 10 (Suppl), S115

- Collin C, et al. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2007 Mar;14(3):290-6. PMID: 17355549

- Hagenbach U, et al. The treatment of spasticity with Delta9-tetrahydrocannabinol in persons with spinal cord injury. Spinal Cord. 2007 Aug;45(8):551-62. Epub 2006 Oct 17. PMID: 17043680

- Pooyania S, et al. A randomized, double-blinded, crossover pilot study assessing the effect of nabilone on spasticity in persons with spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil. 2010 May;91(5):703-7. PMID: 20434606

- A. J. Hampson et al, Cannabidiol and (2)D9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants, Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 95, Jul 1998.

- Xia Zhang, Wen Jiang, Yun Zhang,Lan Xiao, Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects. The Journal of Clinical Investigation, octubre 2005.

- Aguado T, Stella N, Kokaia Z, Guzman M, et al. The endocannabinoid system drives neural progenitor proliferation. FASEB J. Oct 2005.

- Marchalant Y., Cerbai F., Brothers H.M., Wenk G.L.: cannabinoid receptor stimulation is anti-inflammatory and improves memory in old rats. Neurobiology of aging 2008: 29 (12):1894-1901

- Marchalant Y., Brothers H.M., Norman G.H., Karelina K., Devries A.C., Wenk G.L.: cannabinoids attenuate the effects of aging upon neuroinflammation and neurogenesis .. Neurobiol. Dis., 2009 Volume 34, Issue 2, May 2009, Pages 300-307

-D'Souza DC, et al, Blunted psychotomimetic and amnestic effects of delta-9-tetrahydrocannabinol in frequent users of cannabis. Neuropsychopharmacology. 2008 Sep;33(10):2505-16. Epub 2008 Jan

- Pablo A. Ascolani, Cannabinoides y síntomas neurológicos ¿La pieza faltante en la farmacología clínica? (página 35) Marzo 2011 Universidad Nacional de San Martín/FGR.

Situada en la ciudad de Rosario, AREC es una asociación ciudadana interdisciplinaria sin fines de lucro, plural y horizontal, que aboga por la militancia y la lucha para la implementación de un nuevo paradigma en políticas de drogas que permita investigar y seguir avanzando hacia un modelo social y estatal más inclusivo, humanista y democrático, basado en un discurso científico actualizado y veraz que respete los derechos humanos y las garantías constitucionales de los ciudadanos.

La prohibición de las drogas como obstáculo epistemológico

2011-10-10T00:03:00.000-07:00

La prohibición de las drogas como obstáculo epistemológico.[1]

Por Lic. Pablo A. Ascolani

Introducción

Vivimos tiempos extraños. Un adagio de internet anuncia que estamos de regreso en la edad media: Una princesa se casa, un papa es canonizado y un moro es “matado”[2]… Una de las normativas que nos separan cualitativamente de sociedades de otras épocas –el imperio romano por ejemplo- son la conquista de los derechos humanos. Burlados hoy de forma constante por el sistema capitalista de mercado, la lucha por derechos humanos es uno de los grandes méritos locales. Fruto de la lucha de las organizaciones de DDHH, luego con el apoyo del Gobierno Nacional, se comenzó el juzgamiento de los crímenes del terrorismo de estado, al que se ha sumado con fuerza la diversidad sexual a través de diferentes medidas como el matrimonio igualitario. Pero la guerra contra las drogas está activa en Argentina, y sus dispositivos lesionan los estándares de derechos humanos.

Esta “guerra contra las drogas”, máxima expresión de las políticas de drogas prohibicionistas impulsadas por Estados Unidos, han situado a este país como poseedor del control político-militar hegemónico, pero no han solucionado los daños que acarrea el abuso de drogas. De acuerdo a los resultados, estas políticas han amplificado los daños causados por las drogas resultando inefectivas y contraproducentes, además de haber obstaculizando la investigación científica de las características epidemiológicas y farmacológicas de las drogas devenidas ilegales.

La relación simbólica de carácter negativo que existe entre el hombre y las drogas, que prevalece en nuestra sociedad, fue catalizada por estados Unidos a principios del siglo pasado, pero hunde sus raíces en los albores de la cultura humana, en el fin del matriarcado y triunfo del patriarcado. Este cambio de status quo primigenio rompió la relación del hombre con la naturaleza, las plantas y las modificaciones en la conciencia que se generan en su interacción. Esta relación que se despliega en la cultura está fundada en prejuicios y estereotipos, es funcional al poder establecido y reproduce situaciones de vulneración de los derechos humanos.

Esta contradictoria relación simbólica se expresa en diferentes hechos. Uno poco discutido y que me interesa introducir en este trabajo, es el lugar que ocupan en la cultura los psicodélicos tradicionales: amidas de ácido lisérgico, mescalina, psilocibina, DMT (incluido en la bebida amazónica ayahuasca) o el cannabis. Ellos han sido usados en contexto ritual en numerosas culturas, con objetivos religiosos y terapéuticos. También en occidente hubo extensivas investigaciones durante los 50`s y 60´s sobre su uso para tratar trastornos obsesivos compulsivos, alcoholismo, depresión, ansiedad en enfermos terminales, entre otras condiciones. A principios de los 70 debido a presiones políticas se abortó toda investigación científica sobre sus usos terapéuticos, aunque hoy se han reabierto y se está recomenzando la investigación científica.[3]

Los psicodélicos tradicionales o enteógenos[4] tienen escasa toxicidad, tanto sobre el sistema nervioso –no son neurotóxicas- como sobre el resto del organismo y márgenes de seguridad tan altos que no se registran muertes por toxicidad aguda de ninguna de estas sustancias. No producen dependencia, ni física ni psíquica. No producen síndrome de supresión, ni conductas de autoadministración. ¿Porque el imperio y las corporaciones persiguen estas sustancias con la venia de la de las instituciones y países involucrados en el sostén del status quo político-económico global? Una respuesta posible es que el uso de estas sustancias promueve valores morales y actitudes que no son bienvenidas en la sociedad de mercado capitalista. Se temen y sospechan determinados estados mentales que conducen a instancias de cuestionamiento.

Vivimos hoy un revival arcaico de uso de sustancias de uso tradicional. Más allá de que sean un fenómeno liminal en la cultura globalizada, creo que deben formar parte del debate por los DDHH. Los procesos culturales que las incluyen también son una cara del fantasma de las drogas, y comparando carga simbólica de la opinión pública, con su expresión y desarrollo real, vemos que es un fantasma con importante gravitación sobre la sociedad; traen esperanza de cambio y amenazan lo establecido, al mismo tiempo. Estas drogas englobadas dentro de lo que Escohotado llama “sustancias de excursión psíquica” tienen un efecto cuestionador sobre el estado de las cosas; es uno de sus atributos arrojar a la persona al plano “del inclumplimiento inherente a nuestras vidas”. Este cuestionamiento es, en último término, sobre la naturaleza del ser y la realidad, pero en su escalada atraviesa toda organización y estructura humana. No es casual que uno de los momentos donde la cultura dio un paso amplio en relación a los derechos humanos y los movimientos sociales (raciales, ecologistas, de mujeres, de estudiantes, etc.) coincidió con la popularización y uso extensivo de LSD durante los 60 y 70. La “instancia de cuestionamiento” intenta ser disgregada por el individualismo del sistema capitalista, que ofrece consumo constante como distracción a los aspectos de la vida importantes, que requieren atención y expresan la profundidad de la existencia.

Por ello, el estado de las cosas en relación a las drogas hoy ilegales, no es a causa sólo del motivo económico del narcotráfico, o de dominio político-militar que habilita la guerra contra las drogas. Hay una disputa por una autonomía de conciencia reñida con los moldes estrechos del sistema.

Los casos

Los casos que serán analizados devienen de la pregunta disparadora sobre cómo afectaba la ley de drogas nuestra vida personal.

Hace varios años que trabajo con pacientes neurológicos adultos, y soy testigo todos los días de sus sufrimientos. Mi recorrido académico me llevó a conocer que los cannabinoides presentes en la planta de marihuana eran útiles para tratar muchos de sus padecimientos. Pienso que todos ellos son víctimas de esta ley de drogas que impide que se haga un uso racional de los medicamentos. Todos los días, pacientes que podrían verse beneficiados por el uso de cannabinoides se ven privados de esta medicina. La corporación médica local es un actor social permeado por la guerra contra las drogas, en particular desde el área toxicológica y psiquiátrica, y sus dispositivos en salud que acompañaron las leyes prohibicionistas.

Varias personas cercanas tuvieron problemas penales con las drogas, varias por estar consumiendo un cigarrillo de marihuana en la vía pública. Un caso más grave fue el de una pareja de amigos, personas religiosas, de intachable moral, y pertenecen a un culto sincrético moderno originario de Brasil llamado Santo Daime. Por un error de la policía allanaron su casa confundiéndolos con ladrones, buscando armas y dinero. No hallaron eso, pero sí 70 plantas de marihuana en diferente estadíos, que por estar en macetas eran perfectamente compatibles con el consumo de las tres personas adultas que vivían en esa casa. Él estuvo cuatro meses preso, cosa que trajo grave afectación psíquica a ella, heridas que todavía no cierran.

Trascendió en los medios hace unos meses el caso de William Vargas, un muchacho que por ser pobre y tener 7 pequeñas plantas y un poco de picadura de marihuana fue condenado a 3 años por “tenencia simple” un tipo penal que existe en nuestro país y revierte el principio de inocencia; es decir, la persona tiene que acreditar que la sustancia es para su consumo y no el juez probar que la tenía para venta. Esta aberración jurídica viene produciendo desastres sobre todo en la población joven y en riesgo social. En prisión Vargas fue torturado salvajemente por los penitenciarios por denunciar que uno de ellos le había roto los lentes a su madre. La secuencia de torturas fue grabada por uno de los penitenciarios, que perdió el celular y fue entregada a la justicia. Cuatro de ellos ahora están procesados. ¿Cuantos William Vargas existen y no hay registro de ello? Un caso más, de como el sistema va creando excluidos y los estigmatiza, criminaliza, tortura... ¿con que fin? ¿proteger bienes abstractos como la salud de la población en general?

La escritora Alicia Castilla, que conozco personalmente, estuvo presa cuatro meses en Uruguay por cultivar marihuana. Ella conoció la contradictoria e inesperada ferocidad charrúa en políticas de drogas; según su ley de drogas, el consumo personal está despenalizado, no así el autocultivo. El imperativo es; consuma tranquilo, pero no plante, cómprela en el mercado negro. Una contradicción más en el país que se niega a juzgar sus crímenes de lesa humanidad.

Matías Faray, un militante cannábico, estuvo preso dos semanas por cultivar marihuana. Su caso fue revulsivo, por ser una persona pública, que dirige una asociación de cultivadores y varias apariciones en televisión y medios gráficos mostrando su militancia. Nos conocimos personalmente en febrero, en la 3º coordinadora de asociaciones cannábicas, que se realizó en el marco del Foro del INADI de la red de usuarios de drogas y familiares (RADAUD). Matías es un militante por una nueva ley de drogas que respete los derechos de los usuarios. Fue allanado por la DDI de Morón, la misma que, curiosamente, tiene cuatro agentes detenidos por piratería del asfalto, robo de automotores y comercialización de drogas. La Jueza López Osornio que le dictó prisión preventiva a Matías, es la misma que en el 2002 le otorgó prisión domiciliaria al cura Julio César Grassi, ya con condena firme por pedófilo.

Al poco tiempo de la liberación de Matías, apresaron a otro cultivador, Pablo Aguirre. Con diez años de antigüedad como empleado del el ministerio de Educación, su caso trascendió por estar fuera de toda norma, con un juez invadiendo un fuero y encarcelándolo sin pruebas de que el joven cultivaba para vender. Tampoco que las plantas tuvieran THC, ya que no estaban maduras. La interacción de las redes sociales y la manifestación apasionada y entrañable de sus compañeros de trabajo –la mayoría de ellos legos en políticas de drogas, pero seguros de la ética, integridad e inocencia de su compañero - y los militantes cannábicos lograron la prisión domiciliaria, aunque no su sobreseimiento.

Implicaciones con los estándares de derechos humanos

En el caso de los pacientes que requerirían un tratamiento con cannabinoides y no lo reciben, claramente se está vulnerando el Artículo 25:

“Toda persona tiene derecho a un nivel de vida adecuado que le asegure, así como a su familia, la salud y el bienestar, y en especial la alimentación, el vestido, la vivienda, la asistencia médica y los servicios sociales necesarios; tiene asimismo derecho a los seguros en caso de desempleo, enfermedad, invalidez, viudez, vejez u otros casos de pérdida de sus medios de subsistencia por circunstancias independientes de su voluntad”

En relación a los otros casos nombrados, si como parte de los derechos humanos entendemos las libertades y reivindicaciones relativas a bienes básicos inherentes a cada persona por el simple hecho de su condición humana para garantizar una vida digna, el autocultivo de cannabis es una viva expresión de ellos. ¿Qué derecho mas inalienable que el de poner una semilla, cultivarla y nutrirse con sus frutos? Pero quien maneja las plantas y sus frutos posee el poder, hoy en manos del narcotráfico y los nichos de corrupción en las instituciones; las políticas de drogas hegemónicas funcionan como una maquinaria que permite sostener el sistema capitalista y expandir su poder bélico. Para ello debe sostener otras instituciones con diferentes funciones, desinformativas, disuasorias, reclusivas. Su brazo punitivo remeda por impronta y métodos la santa inquisición y va deshilachando la trama social a su paso.

El resultado de las políticas de drogas prohibicionistas es un aumento del precio de las drogas ilegales, el enriquecimiento de las mafias y un cuantioso daño social, sobre todo para los más vulnerables socioeconómicamente.

Puntualmente los casos nombrados vulneran el Artículo 3:

“Todo individuo tiene derecho a la vida, a la libertad y a la seguridad de su persona.”

Concretamente la ley de drogas vigente en Argentina 23.737, invierte el principio de inocencia, considerando culpable a la persona que posee drogas en su poder hasta que ésta demuestre lo contrario. Esto lesiona el Artículo 11:

“Toda persona acusada de delito tiene derecho a que se presuma su inocencia mientras no se pruebe su culpabilidad, conforme a la ley y en juicio público en el que se le hayan asegurado todas las garantías necesarias para su defensa.”

En todos los casos nombrados, y viciando la misma ley de drogas que permite los allanamientos compulsivos, está la vulneración de vida privada y/o domicilio, el Artículo 12:

“Nadie será objeto de injerencias arbitrarias en su vida privada, su familia, su domicilio o su correspondencia, ni de ataques a su honra o a su reputación. Toda persona tiene derecho a la protección de la ley contra tales injerencias o ataques.”

Obviamente, tener un cultivo personal de cannabis o drogas para el consumo propio sería imposible sin el artículo Artículo 17, que también se ve vulnerado por la ley actual:

“Toda persona tiene derecho a la propiedad, individual y colectivamente.

Nadie será privado arbitrariamente de su propiedad.”

El caso de William Vargas antes comentado, está reñido con el Artículo 5:

“Nadie será sometido a torturas ni a penas o tratos crueles, inhumanos o degradantes.”

Pienso que uno de los principales y menos explorados derechos humanos vulnerados de los consumidores, asienta en el Artículo 18 y está ligado al uso de enteógenos:

“Toda persona tiene derecho a la libertad de pensamiento, de conciencia y de religión; este derecho incluye la libertad de cambiar de religión o de creencia, así como la libertad de manifestar su religión o su creencia, individual y colectivamente, tanto en público como en privado, por la enseñanza, la práctica, el culto y la observancia.”

Carlos Gaviria, siendo juez de la corte suprema de colombia, despenalizó el consumo personal de drogas bajo el argumento del libre desarrollo de la personalidad. La criminalización del uso de drogas vulnera de este modo el Artículo 22

“Toda persona, como miembro de la sociedad, tiene derecho a la seguridad social, y a obtener, mediante el esfuerzo nacional y la cooperación internacional, habida cuenta de la organización y los recursos de cada Estado, la satisfacción de los derechos económicos, sociales y culturales, indispensables a su dignidad y al libre desarrollo de su personalidad.”

En el caso de Matías Faray, siendo este un militante cannábico, y de Alicia Castilla, por ser autora de libros sobre el tema de la cultura cannabica, sus detenciones vulneran el Artículo 19:

“Todo individuo tiene derecho a la libertad de opinión y de expresión; este derecho incluye el de no ser molestado a causa de sus opiniones, el de investigar y recibir informaciones y opiniones, y el de difundirlas, sin limitación de fronteras, por cualquier medio de expresión.”

Tanto en los casos de Matías como Pablo, que no tenían una condena en firme, su detención no implicaba ningún riesgo para el desarrollo de la labor del juez, ni había razón o elemento que conduzca a presuponer que los imputados vayan a eludir la justicia, con lo que incurría en una falta al Artículo 9:

“Nadie podrá ser arbitrariamente detenido, preso ni desterrado.”

El caso de Pablo vulneraría este artículo también porque el Juez invadió un fuero que no le pertenecía, y según el pedido de excarcelación de los abogados de Aguirre indica que el juez incurrió en actitudes que lo consignan como juez parcial y con animadversión por el acusado “tus abogados ya se equivocaron una vez, que no se equivoquen otra. Me voy tomar diez días para resolver la prisión morigerada y espero que no haya prensa” (http://es.scribd.com/doc/56171978/Solicitan-excarcelacion-y-recusan) lo que lesionaría el Artículo 10:

“Toda persona tiene derecho, en condiciones de plena igualdad, a ser oída públicamente y con justicia por un tribunal independiente e imparcial, para la determinación de sus derechos y obligaciones o para el examen de cualquier acusación contra ella en materia penal.”

Incidencia política: objetivos y estrategias

Desde la Asociación Rosarina de Estudios Culturales (AREC), estamos llevando a cabo diferentes acciones tendientes a lograr cambios en la política de drogas y la aprobación de una nueva ley; es decir, hace años que tenemos un compromiso con la acción, sostenido a base de nuestras firmes certezas, experiencias e ideales.

Rosario tiene una larga historia de activismo cannábico, con la primer marcha por la despenalización de la marihuana realizada en Argentina en el 2002.

Desde 2006 algunos ciudadanos hoy integrantes de AREC, agrupados bajo denominaciones previas como Cogollos o Colectivo 3 M, realiza las marchas por la despenalización.

En 2010, y con la expectativa de lograr una personería jurídica, Cogollos decide formar la Asociación Civil Rosarina de Estudios Culturales (AREC). El objetivo es promover políticas de drogas que incluyan un abordaje desde la complejidad de la problemática que incluya el enfoque de reducción de daños, en respeto de los derechos humanos, así como el estudio de las propiedades de los cannabinoides como medicamento, difundir los usos industriales como fibra, alimento, combustible y sus derivados y realizar eventos socioculturales que involucren la valoración de las libertades individuales, la reflexión sobre las políticas de drogas actuales y la importancia del respeto al medio ambiente. AREC, además de mantener una fluída relación con otras asociaciones de reducción de daños y cannabicas, es referente de la provincia de Santa fe para la “Red Argentina Por los Derechos de los Usuarios de Drogas”(RADAUD-INADI).

Las acciones que AREC impulsa para lograr sus objetivos son educativas, por medio de cursos, artículos, proyecciones, charlas, etc, y de incidencia política por medio de la marcha por la despenalización que realizamos todos los años y el corriente llegó a convocar a 3000 personas al monumento a la bandera reclamando por cambios en la ley de drogas. También disertando en la Primera Audiencia Pública sobre Políticas de Drogas de las Comisiones de Derechos Humanos y Prevención del Narcotráfico de la Cámara de Diputados; participando del el primer (Río de Janeiro) y el segundo Encuentro Continental sobre Cannabis (México), en el marco de la Conferencia Latinoamericana sobre Políticas de Drogas, que organizan CUPIHD. También se han realizado numerosas conferencias y trabajos, entre ellos: curso “Siembra conocimiento, cosecha militancia”, disertación en el “V y VI Congreso de Salud Mental y Derechos Humanos: de la Universidad de Plaza de Mayo”; en el Primer Congreso Internacional, y Segundo Congreso Nacional de Psicología en la ciudad de Rosario; en la Facultad de Psicología de la Universidad Nacional de Córdoba y otros.

Además en función de procurar los objetivos de la asociación se han realizado y realizan intervenciones en medios radiales, televisivos y gráficos, canal 3, 5, 10 y 4, Página/12, La Capital, Crítica de la Argentina, HAZE, THC, Micropolíticas, Red TL, Gran Rosario, Radio Nacional y otros medios gráficos y audiovisuales.

Conclusiones

Este trabajo pretende presentar el tema del uso de sustancias tradicionales y como su uso, por pertenecer al acervo cultural de los pueblos, está protegido por el Artículo 18 de los estándares de derechos humanos, y que la prohibición de usar su potencial como herramientas terapéuticas vulnera el Artículo 25.

Pero no se pretende hacer una diferenciación por drogas tendiente a lograr leyes diferentes para drogas diferentes. Nos consta que la diferencia entre fármacos legales y drogas ilegales obedece a la historia y geopolítica y no a la farmacología, es decir, es cosa de instituciones y no de objetos. Y que legislar en función de decriminalizar determinados consumos va a dejar otros en la misma situación de vulneración de DDHH. Pero como dijimos, algunas sustancias controladas forman parte de tradiciones ancestrales que por su propia naturaleza preexisten cualquier tratado internacional, por ejemplo el coqueo o el consumo de ayahuasca, y les da una entidad simbólica diferente a otros consumos. Y que en su prohibición en particular anida cierta lógica inquisitorial moderna, donde la disidencia con la estructura en que estamos inmersos se considera herejía. Creo que la desarticulación de su prohibición es clave para lograr avances culturales importantes en relación a la interacción de los hombres con las sustancias en general y las normativas que la regulan.

Por otro lado adherimos al concepto griego de pharmakon, es decir, que una droga es un veneno o un fármaco dependiendo de la dosis ( situación clínica, patrones de uso, interacciones con otros consumos, etc).

Hay drogas muy tóxicas –como el alcohol y el tabaco, que producen alrededor de 9000 y 42000 muertes anuales en argentina respectivamente- y drogas muy poco tóxicas como el cannabis o la LSD, que nunca produjeron una muerte por intoxicación aguda. La evidencia nos muestra que si un usuario consume una droga dañina, las leyes prohibicionistas lo dañan mucho más. Es indiscutible hoy que los adictos –en especial a drogas tóxicas- deben tener acceso a la salud, y no ser estigmatizados y criminalizados, aumentando la disrupción social, del mismo modo evitar la criminalización de los usuarios no problemáticos, y el ingente gasto improductivo de recursos del estado, que muchas organizaciones acusamos como verdadera malversación de fondos de estado.

Por otro lado creo que la urgencia hoy no son los riesgos posibles de las drogas ilegales sino los daños reales de las drogas legales. Es preocupante la falta de percepción de la sociedad sobre este hecho.

Pensamos que la reducción de daños en cannabis pasa escencialmente por un cambio en la ley de drogas, que en el caso de argentina derogue la tenencia simple y deje de criminalizar a los usuarios que es lo que realmente daña, habilitando el autocultivo como elemento, además, de desfinanciamiento del narcotráfico. Es imperativa la reglamentación de las asociaciones de cultivadores que cultiven comunitariamente y le resten ingresos al mercado negro y que mitiguen el deterioro social que producen las políticas de drogas vigentes.

También es interesante la idea del cannabis como “droga de salida”, que reemplace en medida de lo posible drogas más tóxicas como la pasta base, el alcohol, el tabaco o incluso disminuya las muertes por abuso de analgésicos antiinflamatorios no esteroideos, cuyos efectos adversos matan alrededor de 1200 personas al año en Argentina. Para ello sería necesario implementar estructuras gubernamentales encargadas de la producción y dispendio de cannabis medicinal.

Los patrones de abuso o adicción a sustancias son un síntoma de un desajuste del sistema y su relación con el individuo; sus causas son la exclusión social, el desempleo, la desigual distribución de la riqueza, la polarización del poder, etc. Si bien debe ser resuelto de forma interdisciplinaria, con desarrollo social, trabajo, educación, salud, etc, el reemplazo de sustancias puede ser una opción que reduzca daños importantes.

Vale aclarar, en relación a la problemática del abuso de sustancias, que “No es saludable estar bien adaptado a una sociedad profundamente enferma“ (J. Krishnamurti). El sistema capitalista de mercado produce una realidad insustentable, profundamente desigual, cruel y destructiva. Somos una especie moribunda en un planeta moribundo, y es comprensible que esta coyuntura genere comportamientos autodestructivos. Es por eso que necesitamos de forma urgente nuevas perspectivas y nueva información, que nos permita superar esta etapa en nuestra evolución como especie. Los enteógenos aparecen como una herramienta para cuestionar la inevitabilidad del “malestar en la cultura”, proponiéndose como herramienta para superar el vacío de la existencia, poder mirarnos como colectivo de seres humanos, concientes de la vida y la muerte.

Vivimos una esquizofrenia legal que esta lesionando gravemente la trama social y vulnerando los derechos humanos. Las leyes de drogas hegemónicas se sustentan en una doble moral que criminaliza la pobreza que genera el mismo sistema y la disidencia para con su status quo que implica el uso de drogas. Pero ahora que esto es más visible que nunca –por los cambios en la ley de medios audiovisuales, disminución de la influencia de los factores de poder recesivos (como sectores ligados a la dictadura cívico militar, la iglesia, las oligarquías locales, etc), la actividad de nuevos actores políticos como las organizaciones sociales, la recuperación de la representatividad del gobierno democrático en Argentina y otros países del Cono Sur- es la oportunidad de cambiar la realidad, al menos localmente y porqué no en la patria grande Latinoamericana.

-Graciela Touzé, Argentina: ¿La reforma que viene?Serie reforma legislativa en materia de drogas no. 6 Julio de 2010

-Antonio Escohotado. Historia elemental de las drogas. Ed. Anagrama, Barcelona, 1996.

-Eugenio Zaffaroni, Antonio Escohotado, Silvia Inchaurraga y otros. Las drogas, entre el fracaso y los daños de la prohibición. Ed. CEADS-UNR/ARDA. Rosario 2003

-La reforma de las políticas de drogas Experiencias alternativas en Europa y Estados Unidos Tom Blickman / Martin Jelsma, revista Nueva Sociedad N^o222, julio-agosto de 2009, ISSN: 0251-3552, .

-Martín Hopenhayn Droga y Violencia: Fantasmas de la Nueva Metrópoli Latinoaméricana, Revista de la Universidad Bolivariana Volumen 1 Número 3 2002

-Martín Barriuso Alonso, Los Clubes Sociales de Cannabis en España Una alternativa normalizadora en marcha Serie reforma legislativa en materia de drogas No. 9 Enero 2011
- Declaración Universal de los Derechos Humanos.

[1] Este artículo se basa en el trabajo final para la aprobación del “Curso de Políticas de Drogas, VIH y Derechos Humanos” de Intercambios Asociación Civil, dictado entre febrero y abril de 2011. Fue corregido y aprobado por Paula Goltzman, que, a fin de sumar al debate, señaló dos tensiones en juego: 1) el riesgo de pensar una política de drogas “por drogas”, que genere más exclusión en el debate sobre las otras drogas relacionadas con mayor sufrimiento social o individual, en consecuencia estigmatizando aún más a sus consumidores 2) pasar por alto en el discurso antiprohibicionista la necesidad de hablar del riesgo de consumo de drogas, para poder disminuir los daños potenciales. Incluyo en esta versión algunas aclaraciones y profundizaciones al respecto porque coincido plenamente con la postura de la Lic. Golzman.

[2] El casamiento de la princesa de Holanda, la canonización de Juan Pablo Segundo y el asesinato de Bin Laden.

[3] Grob CS, Greer GR, et al., Pilot study of psilocybin treatment for anxiety in patients with advanced-stage cancer. Arch Gen Psychiatry. 2011 Jan;68(1):71-8. Epub 2010 Sep 6. / Moreno FA, Wiegand CB, Taitano EK, Delgado PL., Safety, tolerability, and efficacy of psilocybin in 9 patients with obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry. 2006 Nov;67(11):1735-40.

[4] "Sustancias cuya ingestión altera la mente y provoca estados de posesión extática y chamánica. En griego, entheos significa literalmente "dios (theos) adentro", y es una palabra que se utilizaba para describir el estado en que uno se encuentra cuando está inspirado y poseído por el dios, que ha entrado en su cuerpo. Se aplicaba a los trances proféticos, la pasión erótica y la creación artística, así como a aquellos ritos religiosos en que los estados místicos eran experimentados a través de la ingestión de sustancias que eran transustanciales con la deidad. En combinación con la raíz gen-, que denota la acción de "devenir", esta palabra compone el término que estamos proponiendo: enteógeno. C.A.P. Ruck, J. Bigwood, J., D. Staples, R.G. Wasson y J. Ott, Journal of Psychedelic Drugs, vol. II, núms. 1 y 2, enero-junio 1979"

Cannabis, asma y aparato respiratorio.

2011-09-01T20:14:00.000-07:00

Pablo A. Ascolani

El asma es una enfermedad muy común. Uno de cada 10 argentinos presenta algún síntoma. Representa entre el 1 y el 3 por ciento de todas las visitas al médico y produce más admisiones a hospitales de pediatría que cualquier otra enfermedad por si sola. [1]Cerca de 800 personas mueren anualmente debido a ataques agudos de asma.[2]

Es una enfermedad de base inflamatoria, que cursa con hiperactividad bronquial y broncoespasmo. El tejido que recubre los bronquios y bronquiolos se inflama, se llena de flemas y aparece una tos crónica. Durante los ataques agudos los bronquiolos se estrechan impidiendo la respiración.

Es multicausal, hay componentes de susceptibilidad genética, inmunológicos, ambientales y psicológicos. Estímulos inespecíficos como olores intensos, aire frío, contaminantes ambientales, ácaros, polvo, ejercicio o el pelo de animales puede desencadenar un ataque agudo.

Los fármacos utilizados comúnmente son los corticoides para disminuir la inflamación y los agonistas B2 –como el salbutamol- para tratar los episodios agudos de broncoespasmo.[3] Los corticoides, usados con regularidad, pueden traer efectos secundarios como osteoporosis, disminución del crecimiento en niños, convulsiones o hemorragias. Los agonistas B2 pueden causar insomnio, náuseas, temblores y taquicardia; pero el riesgo más grande es que durante un episodio agudo dejen de hacer efecto por desensibilización de sus receptores por su uso continuado. Esto puede llevar al paciente a la muerte, por ello cualquier asmático que requiera utilizar más de dos veces por semana su inhalador debe consultar a su médico.

Broncodilatación y efecto antiinflamatorio de los cannabinoides

Históricamente la marihuana se usaba en la medicina tradicional mejicana. Se introdujo en EE.UU en 1910, siendo el primer uso médico reconocido en el país del norte.

Varios estudios han demostrado que el Tetrahidrocannabinol (THC) actúa como broncodilatador tanto en sujetos normales como en pacientes con asma bronquial crónica o con espasmos bronquiales inducidos de manera experimental, aunque en algunos casos pueden desencadenar también broncoespasmo. En general el THC aumenta el flujo de aire en sujetos sanos, y en pacientes asmáticos invierte la constricción bronquial. El mecanismo de acción es diferente al de otros broncodilatadores y podría sumarse o reemplazar a los B2 durante períodos de desensibilización a los mismos.

De todas maneras, la marihuana puede no ser útil para el tratamiento broncodilatador periódico del asma por el efecto irritante del monóxido de carbono y alquitranes del humo. La administración oral, o el uso de vaporizadores eléctricos o de preparaciones como el Sativex, en forma de spray, evitarían los trastornos respiratorios que pudieran surgir de la administración fumada a largo plazo, pero manteniendo un perfil farmacocinético similar. La vía inhalatoria podría aportar mejoras terapéuticas en relación a la vía oral, no sólo por su mayor efecto local, sino por la menor psicoactividad resultante.

Más allá del efecto agudo broncodilatador, los cannabinoides pueden ser de utilidad por su acción inmuno-moduladora, interviniendo en la causa de la enfermedad, su naturaleza inflamatoria. Modulan tanto función como secreción de citoquinas de células inmunológicas, siendo esta una nueva y prometedora vía para el tratamiento de esta enfermedad.[4] Esto explicaría el hecho de que muchos asmáticos dicen “haberse curado” consumiendo cannabis, aún en forma de cigarrillos.

Finalmente no podemos dejar de lado el aspecto psicológico. El cannabis puede ayudar a aliviar trastornos anímicos que estén influyendo en el desarrollo de la enfermedad, sobre todo en las asmas psicógenas. ¿Y si el enfermo es un niño? Como dijo un médico amigo; si le dan cannabis a la madre seguro va a aliviar el asma del hijo.

Efectos sobre la función respiratoria.

El cannabis fumado produce alteraciones histológicas en el sistema respiratorio. Inflama las vías aéreas hipertrofiando las glándulas mucosas y generando alteraciones epiteliales, predisponiendo a bronquitis crónica. Esta se diagnostica si el paciente padece tos y expectoración tres meses al año por dos años consecutivos. Pero curiosamente, estudios científicos muestran que no produce una disminución acelerada del FEV1 (Volumen espiratorio forzado en el primer segundo; es una medida espirométrica que da cuenta del nivel de obstrucción al flujo aéreo) en comparación con el no fumador, a diferencia de la caída acelerada del FEV1 producida por el tabaco.[5] Un estudio del 2009 confirma estos hallazgos; fumar marihuana no aumenta el riesgo de EPOC, aunque si aumenta el daño que produce el tabaco, de manera que se desaconseja el consumo de ambas sustancias.[6] El hecho de que el consumo de cannabis no produzca EPOC posiblemente se deba a la acción inhibitoria de los cannabinoides sobre la síntesis de citoquinas inflamatorias y factores de crecimiento de parte de los leucocitos. En el caso del tabaco la síntesis es inducida, lo que lleva a la hipertrofia de la capa muscular lisa de los bronquíolos, con la consiguiente disminución del flujo aéreo. En definitiva, el cannabis si causa tos y aumento de la expectoración, pero no produce un compromiso del flujo aéreo superior al no fumador, a diferencia del tabaco que lo disminuye notablemente, predisponiendo a EPOC. El cannabis no produce enfisema ni estrechamiento de los bronquíolos, pero parece agravar los daños que produce el tabaco –en los fumadores de tabaco y cannabis-, posiblemente por algún efecto de sensibilización producido por los cannabinoides.

Efectos anticancerígenos

El humo del cannabis carga los pulmones con una cantidad de alquitrán y monóxido de carbono tres y cinco veces superior que el humo del tabaco. De todas maneras, epidemiológicamente no hay un aumento de la incidencia de cáncer de pulmón o enfisema en fumadores sólo de marihuana. Esto se debe a varios efectos específicos de la nicotina que no tienen, o cuya acción antagonizan, los cannabinoides.[7] El tabaco induce una enzima que transforma los pro carcinógenos del humo en carcinógenos, mientras que el cannabis produce un efecto opuesto. Por otro lado la nicotina prolonga la vida de las células de las vías aéreas, creando un panorama favorable para el cáncer. Hay dos estudios sobre la relación cannabis-cáncer de pulmón (uno realizado por D. Tashkin y patrocinado por el NIDA), ambos fallaron en encontrar una relación causal; y en uno de ellos el cannabis pareció poseer cierta acción protectiva frente al cáncer de pulmón. [8] [9]También existe un estudio poblacional extenso que indica que el fumar cannabis disminuye la incidencia de cáncer de células escamosas de cabeza y cuello.[10]

Conclusiones

En base a lo revisado, solo los que han padecido la enfermedad y han sanado, aliviado o mejorado gracias a los cannabinoides, pueden aconsejar a otros asmáticos el consumo del cannabis. La medicina moderna debería invertir tiempo en seguir investigando la verdad sobre la relación de alivio y cura del asma cuando intervienen cannabinoides en cualquiera de sus formas de administración.

El efecto en general del cannabis sobre el aparato respiratorio parece el mundo cabeza abajo si lo comparamos con el efecto del tabaco –principal causa de muerte y enfermedad evitable de la actualidad-. Que sirva esta revisión para seguir desmitificando esta hierba de propiedades únicas.

[1] - Maximiliano Gómez, Epidemiología del asma en Argentina, Archivos De Alergia E Inmunologia Clinica 2006

[2] - Sivori M. L., Saenz C. B., Posse C. R., Mortalidad por Asma y Epoc en Argentina, Medicina (Buenos Aires) 2001.

[3] - Goodman y Gilman, Las bases farmacológicas de la terapéutica, Undécima edición, Mc Graw Hill, 2006.

[4] - Croxford JL, Yamamura T, Cannabinoids and the immune system: potential for the treatment of inflammatory diseases? Journal of Neuroimmunology sep 2005.

[5] DP Tashkin, MS Simmons, DL Sherrill and AH Coulson, Heavy habitual marijuana smoking does not cause an accelerated decline in FEV1 with age, Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol 155, No. 1, 01 1997, 141-148.

[6] Tan WC, Lo C, Jong A et al. Marijuana and chronic obstructive lung disease: a populationbased study. CMAJ. 2009;180:814-820.

[7] Robert Melamede, Cannabis and Tobacco Smoke are not Equally Carcinogenic, Harm Reduction Journal Oct 2005.

[8] Tashkin, Donald P. et al. Marijuana Use and Lung Cancer: Results of a Case-Control Study, International Conference of the American Thoracic Society 2006.

[9] Hashibe M, Morgenstern H, Cui Y, et al. Marijuana use and the risk of lung and upper

aerodigestive tract cancers: results of a population-based case-control study. Cancer

Epidemiolo Biomarkers Prev. 2006;15:1829-1834.

[10] Liang C, McClean MD, Marsit C et al. A population-based case-control study of marijuana

use and head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Prev Res. 2009;2:759-768.

Crítica al artículo de Gabriel Genri “La Marihuana cura el Cáncer, dice documentalista inglés”

2011-07-06T23:08:00.000-07:00

Pablo A. Ascolani

Queremos aclarar que con crítica nos referimos a un recorrido y no a una valoración peyorativa. De hecho nos parece interesante el planteo. Aplaudimos el debate en base a datos científicos y argumentos racionales, y no los insultos y violencia física que lamentablemente acostumbran los prohibicionistas (a falta de argumentos).

Otra aclaración es que la Asociación Rosarina de Estudios Culturales (AREC) no está “a cargo” mío, sino que formo parte de la Comisión Directiva en calidad de Secretario.

Finalmente vale también aclarar, que las características farmacológicas y epidemiológicas del cannabis no tienen que ver directamente con la despenalización. Los proyectos de ley actuales descriminalizan el consumo de todas las sustancias. Esto se basa en la lógica de que cuanto más tóxica sea una droga peor daño hace la prohibición, ya que al daño que produce el tóxico se le suma el daño que produce la ley en el consumidor (la estigmatización, encarcelamiento). Excede el fin de esta nota el debate de aspectos políticos y legales.

Hecha las aclaraciones vamos al tema que nos compete.

Ud. cita un estudio, "Revisión Sistemática de la Asociación entre fumar Marihuana y el Cáncer de Pulmón". Vale la pena transcribir sus resultados completos, con la parte que Ud. no transcribió. Trascribe en la nota periodística: “una asociación del hábito de fumar marihuana con un aumento de la exposición al alquitrán, una disfunción tumoricida en los macrófagos alveolares, un aumento del estrés oxidativo y anormalidades histopatológicas en la mucosa bronquial, en comparación con los fumadores de tabaco o con los grupos de control de no fumadores". Ud. corta aquí, obviando –casualmente queremos creer- lo que viene a continuación que no es trascrito en su nota “LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES DE SUJETOS EXPUESTOS A LA MARIHUANA FALLARON EN DEMOSTRAR ASOCIACIÓN ENTRE FUMAR MARIHUANA Y EL CÁNCER DE PULMON DESPUES DEL AJUSTE DEL USO DE TABACO.” Y la misma revisión más adelante dice textualmente en el apartado sobre “Marihuana fumada y cáncer de pulmón (…) Estos estudios no pudieron demostrar relación entre fumar marihuana y el diagnóstico de cáncer de pulmón” Es como mínimo curioso que lo que dice realmente el estudio que Ud. dice citar, es opuesto al título que Ud. trascribe, “La marihuana puede producir cáncer”

¿Pero si el humo de la marihuana carga los pulmones con alquitrán y monóxido de carbono tres y cinco veces superior que el humo del tabaco, y genera alteraciones histológicas y citológicas, porque en los estudios poblacionales no hay relación positiva entre cáncer de pulmón y fumadores sólo de marihuana?

Hay amplia evidencia que los cannabinoides botánicos, endógenos o sintéticos son anticancerígenos, es decir tienen la capacidad de provocar la apoptosis de las células tumorales, inhibir su angiogénesis y abortar su reproducción, sin afectar las células normales , , , .

Además hay varios efectos específicos sobre la actividad celular de la nicotina que no tienen, o cuya acción antagonizan los cannabinoides. Puntualmente el tabaco induce una enzima que transforma los pro-carcinógenos del humo en carcinógenos, mientras que el cannabis produce un efecto opuesto (el CYP IA1) Por otro lado la nicotina prolonga la vida de las células de las vías aéreas, creando un panorama favorable para el cáncer.

Los estudios poblacionales sobre la relación cannabis-cáncer de pulmón ( uno realizado por D. Tashkin y patrocinado por el NIDA), fallaron en encontrar una relación causal; y en uno de ellos de hecho el cannabis pareció poseer cierta acción protectiva frente al cáncer de pulmón. También hay también un estudio poblacional caso-control extenso que indica que el fumar cannabis disminuye de manera estadísticamente significativa la incidencia de cáncer de células escamosas de cabeza y cuello, o sea que fumar marihuana tiene un tipo de actividad protectiva contra este tipo de cáncer.

En relación a los viejos estudios de Tashkin que Ud. incluye, eran estudios preclínicos, que detectaban tal o cual alteración histológica o citológica, que sugería que podría producir cáncer. Pero posteriormente esto nunca se confirmó en los estudios poblacionales (incluyendo los realizados por él) que demostraron que fumar marihuana a) no producía EPOC b) no producía cáncer, como revisamos previamente. Basten las palabras textuales de junio de 2009 del mismo Tashkin, que hizo estos viejos estudios que Ud. trae a cuenta, y muchos otros, experto de la UCLA, que estudió los efectos de la marihuana sobre el pulmón durante treinta años, autor del estudio de caso control de fumadores de marihuana más extenso hecho hasta el momento y patrocinado por el NIDA “Tempranamente, cuando en nuestras investigaciones sugerían que podría haber un impacto negativo en la salud del pulmón, estaba opuesto a la legalización porque pensaba que llevaría a un incremento del uso y que eso llevaría a efectos en la salud incrementados. Pero en este punto, estoy a favor de la legalización. No le sugeriría a nadie que fume ninguna sustancia. Pero no creo que debería ser estigmatizada como una sustancia ilegal. El tabaco causa mucho mas daño. Y en términos de su toxicidad, el alcohol causa mucho mas daño”.

El efecto en general del cannabis sobre el aparato respiratorio parece el mundo cabeza abajo si lo comparamos con el efecto del tabaco –principal causa de muerte y enfermedad evitable de la actualidad-. Que sirva esta revisión para seguir desmitificando la epidemiología del uso de esta planta, que por otro lado, cada día demuestra nuevos y notables potenciales para su uso terapéutico.

Munson AE, Harris LS, Friedman MA, Dewey WL, Carchman RA: Antineoplastic activity of cannabinoids. J Natl Cancer Inst. 1975.

Guzman M et al, Inhibition of glioma growth in vivo by selective activation of the CB(2) cannabinoid receptor. Cancer Res. 2001

Guzman M et al, Inhibition of skin tumor growth and angiogenesis in vivo by activation of cannabinoid receptors. J Clin Invest. 2003

Nagarkatti M et al: Targeting CB2 cannabinoid receptors as a novel therapy to treat

malignant lymphoblastic disease. Blood. 2002

Robert Melamede, Cannabis and Tobacco Smoke are not Equally Carcinogenic, Harm Reduction Journal Oct 2005.

Tashkin, Donald P. et al. Marijuana Use and Lung Cancer: Results of a Case-Control Study, International Conference of the American Thoracic Society 2006.

Hashibe M, Morgenstern H, Cui Y, et al. Marijuana use and the risk of lung and upper

aerodigestive tract cancers: results of a population-based case-control study. Cancer

Epidemiolo Biomarkers Prev. 2006;15:1829-1834.

Liang C, McClean MD, Marsit C et al. A population-based case-control study of marijuana

use and head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Prev Res. 2009;2:759-768.

Uso terapéutico de cannabinoides en pacientes con VIH

2011-06-20T22:28:00.000-07:00

por Lic. Pablo Alberto Ascolani

La FDA aprobó hace 19 años el Dronabinol –un cannabinoide sintético similar al THC- para el aumento del apetito en pacientes con VIH. Progresivamente el uso de cannabis en pacientes con VIH ha adquirido relativa aceptación por parte de la corporación médica. Paradójicamente, los prejuicios y estereotipos culturales sobre el cannabis que impregnan el sentido común, facilitaron la aceptación con este fin. Tanto los pacientes oncológicos como los de VIH portan el estigma de la letalidad o la cronicidad. La reflexión articulada por estos preconceptos enuncia: “que consuman ese tóxico, si creen que les hace bien, total se están muriendo igual”. No cabe, en ese sentido común colonizado por el miedo y el prejuicio, pensar que en realidad el cannabis es tan poco tóxico que hasta personas muy debilitadas pueden consumirlo y obtener provecho. O que incluso puede mejorar la salud en algunos casos, como se ve objetivamente en el aumento de peso que produce en los pacientes, o el posible efecto neuroprotectivo, inmunomodulador y antidepresivo.

De la estimulación del apetito y la analgesia al efecto antiviral.

Síndrome caquectizante se le llama a la anorexia y una pérdida de peso progresiva que se observa en pacientes con cáncer avanzado o infección por VIH.

El THC ha demostrado, en una serie estudios bien diseñados, su efectividad frente a placebo como estimulante del apetito y estabilización de peso frente a la pérdida de peso de los controles. En uno de los primeros, cotejando la efectividad frente a megestrol, encontró la eficacia del dronabinol aumentando el peso de los pacientes en un 49%, menor a la del grupo del megestrol, de un 75%. La toxicidad de estas dos sustancias fue comparable a excepción de la incidencia aumentada de impotencia entre los varones que recibieron megestrol. El Dr. Roncoroni, querido y recordado por introducir la temática de la marihuana medicinal en nuestro medio, ya consignaba en el 2003 que la dosis de dronabinol utilizada era más baja que la efectiva .

Estudios actuales indican que marihuana fumada o el THC oral (pero en dosis ocho veces más altas de las que se utilizaban en los primeros ensayos clínicos) mejoran ambos la ingesta calórica en pacientes VIH positivos, pero sólo la marihuana fumada (3,9% THC) mejora además la calidad del sueño .

Otro de los estudios que confirma un aumento significativo en la ingesta calórica producido por cigarrillos de marihuana o cápsulas de THC, también demostró que el uso de cannabis no afectaba negativamente la función inmunológica, carga viral o concentración plasmática de la medicación antiretroviral.

La marihuana fumada también ha demostrado ser eficaz para tratar el dolor asociado a neuropatía por VIH, como dijimos en estudios bien realizados, randomizados o cruzados y comparando con cigarrillos sin principio activo (placebo) que demuestran una reducción del dolor

En otro estudio, además de la eficacia analgésica se evalúa la mejora en el ánimo y funcionalidad, produciendo efectos adversos leves, siendo en general bien tolerado en uso concomitante con otras terapias analgésicas para el tratamiento de la neuropatía por VIH

Datos preclínicos sobre la eficacia antiviral de los cannabinoides.

La biología molecular está demostrando que los cannabinoides podrían ser útiles contra alguno de los efectos deletéreos del virus del VIH sobre el organismo. Por un lado se ve que protege la barrera hematoencefálica del daño producido por una glucoproteína (HIV-1 Gp120) sintetizada por las células infectadas de VIH. Estas glucoproteínas se relacionan con el cuadro de demencia por VIH porque aumentan la permeabilidad de las células endoteliales de la barrera hematoencefálica, debilitan las proteínas que forman las uniones estrechas y permiten la transmigración de monocitos a través de la membrana. Este resultado indicaría que los cannabinoides serían capaces de restaurar la integridad de las células endoteliales y de la barrera hematoencefálica en pacientes infectados por HIV-1.

Por otro lado, se está comprobando que los agonistas cannabinoides también son útiles para inhibir parte de la reacción inflamatoria asociada al VIH. Cuando el virus infecta las células del sistema inmunológico, estas producen una serie de factores tóxicos inmunogénicos, entre ellos el Trans-Activating (Tat) Protein que atraen otras células blancas. Por medio del receptor cannabinoide 2, los agonistas inhiben la migración de macrófagos producidas por Tat y por consiguiente la inflamación.

Conclusión:

De acuerdo a lo revisado, los cannabinoides –incluso en forma de marihuana fumada- son seguros y eficaces para tratar la constelación de síntomas que acompaña el VIH e incluso potencialmente detener algunos daños específicos que produce la enfermedad.

Uno de los estándares de derechos humanos más importantes es el derecho a la salud. Es violatorio de este derecho humano y anticonstitucional castigar a los pacientes que se benefician con el uso de cannabinoides.

B., Lefkowitz, L., Plasse, T.F., Shepard, K.V., 1995. Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. Journal of Pain and Symptom Management 10, 89–97.

Roncoroni, A.J., 2003. Uso m´edico de la marihuana y canabinoides sint´eticos. Medicina 63, 748–752.

Haney M, Foltin RW et al. Dronabinol and marijuana in HIV-positive marijuana smokers. Caloric intake, mood, and sleep. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007 Aug 15;45(5):545-54.

Abrams, D.I., Hilton, J.F., Leiser, R.J., Shade, S.B., Elbeik, T.A., Aweeka, F.T., Benowitz, N.L., Bredt, B.M., Korel, B., Aberg, J.A., Deeks, S.G., Mitchell, T.F., Mulligan, K., Baccheti, P., McCune, J.M., Schambelan, M.,

2003. Short-term effects of cannabinoids in patients with HIV-1 infection. A randomized, placebo-controlled clinical trial. Annals of Internal Medicine 139, 258–266.

Abrams DI, Jay CA et al. Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial. Neurology. 2007 Feb 13;68(7):515-21.

Ronald J Ellis, Will Toperoff et al, Smoked Medicinal Cannabis for Neuropathic Pain in HIV: A Randomized, Crossover Clinical Trial Neuropsychopharmacology. 2009 February; 34(3): 672–680. doi:10.1038/npp.2008.120.

Tzong-Shi Lu, Hava Karsenty Avraham et al, Cannabinoids Inhibit HIV-1 Gp120- Mediated Insults in Brain Microvascular Endothelial Cells, J Immunol 2008;181;6406-6416

Erinn S., Raborn and Guy A. Cabral, Cannabinoid Inhibition of Macrophage Migration to the Trans-Activating (Tat) Protein of HIV-1 Is Linked to the CB2 Cannabinoid Receptor, JPET 333:319-327, 2010

Primera Audiencia Pública de Comisiones de Prevención de Adicciones y Control del Narcotráfico y de Derechos Humanos para la discusión de la nueva ley de drogas, ponencia de la Asociación Rosarina de Estudios del Cannabis (AREC).

2011-06-17T12:02:00.000-07:00

Disertante: Lic. Pablo A. Ascolani *

Desde la asociación apoyamos la nueva ley de salud mental, que nos parece un gran avance en materia de derechos humanos, lamentamos la pérdida de estado parlamentario de la ley de adicciones y esperamos una nueva ley que funcione como una de las tres patas normativas junto con la ya aprobada ley de salud mental y la futura ley de drogas. Apoyamos los dispositivos en salud que se están empezando a formar en línea con las políticas de reducción de daños y a aquellos que han estado a la vanguardia y trabajan hace años.

Los cannabinoides son compuestos eficaces y seguros para sus usos vigentes; nauseas y vómitos asociados a quimioterapia, el aumento de ingesta calórica y peso en síndromes de emaciación por cáncer avanzado y VIH y dolor neuropático y espasticidad asociado a esclerosis múltiple y otras enfermedades neurológicas que cursan con esos síntomas. Instituciones de máxima jerarquía académica lo avalan, como la AMA, ACP, IOM, el comité de ciencia y técnica del Reino Unido (House of the Lords), el Instituto Catalán de Farmacología, el reporte del Ministerio de Salud de Bélgica, el reporte del Senado de Canadá, entre muchos otros. En 2006, la Oficina de las Naciones Unidas Contra la Droga y el Delito (ONUDD) reconoció que «gran parte del material que había sobre el cannabis en la actualidad se considera erróneo» y señaló que «reconocidos pro¬fesionales abogan por el uso médico de los componentes activos o de la planta misma». Por consiguiente, la ONUDD admitió que el fundamento científico para colocar el cannabis en la Lista I fue incorrecto.

Uno de los estándares de derechos humanos más importantes es el derecho a la salud. En mi práctica clínica todos los días me enfrento con el sufrimiento de pacientes que podrían verse beneficiados por el uso de cannabinoides. ¿Porque los organismos internacionales no corrigen su lamentable error arrastrado 50 años y permiten que los pacientes alivien su sufrimiento? Hoy es claro que la diferencia entre drogas legales e ilegales es política, no farmacológica; es cuestión de instituciones, no de objetos.

Venimos a apoyar con algunos argumentos que juzgamos de interés para ayudar en el debate por la despenalización. Nos vamos a referir a un aspecto de la ley que consideramos muy importantes en relación al autocultivo de cannabis, u de otras formas de organización de los consumidores; la derogación de la figura de tenencia simple.

Pensamos que el autocultivo es una manera real de desfinanciar el narcotráfico. O sea, normativizarlo es una manera concreta de sustraerle fondos a la economía en negro de la marihuana. Por otro lado permitiría que los usuarios tengan una calidad asegurada, sin adulterantes y sustancias nocivas, y por otro lado separamos al cannabis de otras sustancias más tóxicas que se relacionan solamente por conseguirse en el mismo lugar.

¿Porque la tenencia simple va en contra de una ley de drogas eficaz?

En el caso del cannabis pensamos que no es lógica una legislación por número de plantas, por la variabilidad del cultivo interior y exterior, la necesidad de sexado si el cultivo se inicia de semillas y las adversidades del jardín, como cambios climáticos, pestes, robos, etc, además de la necesidad de acopio por las mismas imprevisibilidades. Debería derogarse la tenencia simple y avanzar con la reglamentación de clubes de cultivo como se está llevando a cabo en españa, es decir, personas adultas previamente consumidoras que se asocian para cultivar cannabis sin fines de lucro. Esto pensamos que sería un paso intermedio fundamental para evitar que el cannabis se convierta en una mercadería más, sujeta a las vicisitudes del mercado capitalista, que polariza la ganancia en pocas manos y genera productos adulterados y de baja calidad, como los aditivos cancerígenos al tabaco o los alcoholes artificiales y deficiente formulación, siempre buscando mas ganancia a menos costo. Los clubes sociales de cultivo son una opción que acompaña el autocultivo, porque no todas las personas tienen tiempo, espacio o posibilidad física de cultivar, sobre todo si se trata de pacientes. De esta manera las personas podrían procurarse un material correctamente producido, ya que se cultivarían para sí mismas y con estos dispositivos comunitarios llenar los espacios no cubiertos por el cultivo individual. Lo que proponemos es que se cree una oficina de fuero civil administrativo, que lleve un registro y controle las plantaciones de las diferentes agrupaciones que se vayan incorporando y de esa manera se mantenga controlado el fenómeno. Esto sería un gasto mucho menor para el estado que pagar la estructura judicial y penal para perseguir a los usuarios.

Por otro lado es importante retirar la tenencia simple, tanto por la variabilidad de los requerimientos de cannabis de diferentes pacientes como para facilitar la investigación científica. El estado debería articular la producción de cannabis medicinal o extractos estandarizados de cannabinoides y dispensarlos a través de sus efectores públicos a los pacientes que lo necesiten. Una articulación entre universidades públicas de agronomía, bioquímica y medicina permitiría esto, y además proseguir investigando sus usos. La industria farmacéutica no investiga y obstaculiza la investigación, ya que no se puede patentar sustancias que acompañan al hombre desde siempre.

Ofrecemos desde AREC asesoramiento a los legisladores y a la sociedad civil sobre el tema, desde la producción teórica y el conocimiento técnico que hace que nuestra asociación tenga cuatro primeros puestos y un segundo puesto en las copas Argentinas más importantes.

Concluyo con una frase de un personaje infame que increíblemente todavía tiene lugar en los medios, aunque la enuncio resignificándola “Destruyamos la falacia; la plantita que Ud. cultiva en el fondo de su casa ES MEDICINAL Y COMBATE EL NARCOTRÁFICO”

* Lic. en Kinesiología y Fisiatría, Docente auxiliar de la Cátedra de Farmacología en la Facultad de Kinesiología de UNSAM/IUGR. Autor de una tesina de grado, “Cannabinoides y síntomas neurológicos: ¿La pieza faltante en la farmacología clínica?” Secretario de AREC, y autor de artículos de divulgación científica sobre marihuana medicinal y los cannabinoides como medicina.

Tesina de Grado: "Cannabinoides y síntomas neurológicos: ¿La pieza faltante en la farmacología clínica?"

2011-03-21T19:42:00.000-07:00

UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN MARTÍN

INTITUTO DE CIENCIAS DE LA REHABILITACIÓN

Y EL MOVIMIENTO

SEDE ROSARIO

LICENCIATURA EN KINESIOLOGÍA Y FISIATRÍA

Trabajo final:

Cannabinoides y síntomas neurológicos: ¿La pieza faltante en la farmacología clínica?

Autor:

Pablo Alberto Ascolani

Director:

Dr. Roberto Balaban

Co-Director:

Dr. Daniel Magliaro

Dedicatoria:

Para todas las personas que me enseñaron,

empezando por mis padres, mis primeros y más queridos maestros.

Para las plantas, que, además de alimentar la vida, guardan en su ADN palacios de conocimiento.

Agradezco a Roberto Balaban y Daniel Magliaro por acompañarme en la revisión y corrección de esta tesis. A Mariano Diodati y Mónica Prioti por interesarse y alentarme cuando les presenté las primeras ideas del proyecto.

A la Fundación del Gran Rosario y su gente, por este viaje que cambió mi mirada; Fernanda Arroyo, Jorge Barragán, Silvio Falconi, Paco Raya, Germán Digerolamo, César Petronio, Martín Managó, Carla Silvestre Begnis, Carlos Martínez, Luis Salvatico y todos los que trabajan –docentes y no docentes- para sostener este espacio de producción de conocimiento.

Índice

Resumen……………………………………………………………….………7

Introducción …………………………………………………………..………7

Objetivos y metodología………………………………………………………8

Historia del uso de cannabinoides…………………………………….…..…9

Políticas de drogas y cannabis medicinal: Coyuntura mundial……………10

Argentina: coyuntura local……………………………………………...………12

Fisiopatología del dolor neuropático………………………………………..14

Evaluación……………………………………………………………..……….15

Tratamientos disponibles……………………………………………….………16

Fisiopatología de la espasticidad………………………………….…………16

Evaluación……………………………………………………………..……….18

Tratamientos disponibles……………………………………………………….19

Fisiología del sistema cannabinoide endógeno y farmacología de los cannabinoides……………………………………………………………….…………19

Clasificación y química de los cannabinoides……………………..…………21

Fitocannabinoides……………………………………………………..………22

Farmacocinética de los fitocannabinoides…………………………...………23

Absorción y distribución…………………………………………………...……23

Eliminación de fitocannabinoides: metabolismo y excreción………….…………24

Toxicidad y efectos adversos…………………………………………………….25

Perfil de seguridad…………………………………………………………….…25

Efectos clínicos a largo plazo……………………………………………………25

Cannabis y psicosis………………………………………………………………26

Contraindicaciones………………………………………………………………27

Advertencias……………………………………………………………………..27

Precauciones…………………………………………………………………..…27

Principales fitocannabinoides………………………………………………...27

Tetrahidrocannabinol……………………………………………………………27

Cannabidiol……………………………………………………………...………28

Cannabinol……………………………………………………………...………28

Cannabinoides sintéticos o patentados………………………………………28

Variedades patentadas………………………………………………………..29

Variedad de flores de cannabis Bedrocan……………………………………...…29

Sativex…………………………………………………………………………..29

Cannabinoides sintéticos……………………………………………………...30

Dronabinol………………………………………………………………………30

Nabilona……………………………………………………………………...…30

Farmacodinamia de los cannabinoides………………………………………31

Receptores Cannabinoides………………………………………………………31

Endocannabinoides…………………………………………………………….31

Función regulatoria de los endocannabinoides en el sistema nervioso: Señalización retrógrada………………………………………………………………………………33

Usos actuales y potenciales de los cannabinoides en neurología………….33

Cannabinoides y dolor crónico………………………………………………34

Nuevas investigaciones preclínicas sobre dolor neuropático y cannabinoides…35

Cannabinoides y espasticidad…………………………………..36

Ensayos clínicos con cannabis y cannabinoides en el tratamiento de la espasticidad…………………………………………………………………37

Esclerosis múltiple………………………………………………………...…….37

Lesiones medulares……………………………………………………………...39

Otros usos potenciales de los cannabinoides en neurología………………..40

Cannabinoides y movimiento…………………………………………………43

Cannabinoides como suplemento…………………………………………….44

Conclusiones……………………………………………………………….…..45

Consideraciones para el diseño de un ensayo clínico………………………..47

Lineamientos éticos……………………………………………………………47

APENDICE: Los contenidos de un protocolo de ensayo clínico…………..49

Bibliografía principal………………………………………………...………..50

Fuentes…………………………………………………………………………51

Cannabinoides y síntomas neurológicos: ¿La pieza faltante en la farmacología clínica?

Pablo Alberto Ascolani

Resumen

El Sistema Cannabinoide Endógeno (SCE) es un sistema de comunicación intercelular involucrado en la modulación de la neurotransmisión, las células inmunológicas y otros órganos y tejidos. Juega un rol fundamental en la regulación de una amplia variedad de funciones del sistema nervioso, entre ellas neuroprotectivas, analgésicas y relacionadas al movimiento. Es una nueva vía para el tratamiento de la espasticidad y el dolor crónico, comunes a patologías de alta prevalencia.

Realizamos una revisión sistemática sobre los cannabinoides como medicamento incluyendo a) breve perspectiva histórica; b) situación mundial y local; c) farmacología de los cannabinoides y fisiología del SCE; d) posibles mecanismos de acción de los cannabinoides sobre el dolor crónico y espasticidad; e) revisión de ensayos clínicos donde se evalúe la eficacia terapéutica de los cannabinoides ante la espasticidad; f) una vez resueltos los primeros puntos realizamos la planificación de un proyecto de ensayo clínico controlado con cannabinoides para el tratamiento de la espasticidad en nuestro medio, utilizando la escala de Ashwort para medir la espasticidad e incluyendo un kinesiólogo para aplicarla.

Introducción

El dolor neuropático y la espasticidad son de infructuoso tratamiento farmacológico y limitantes para la rehabilitación. La funcionalidad y la vida de relación de los pacientes se ve seriamente limitada. Lo mismo puede afirmarse de la dificultad para el descanso nocturno, que impide la correcta recuperación del plan de rehabilitación correspondiente; el control vesical como importante independencia; todos ellos intervienen como elementos centrales en la calidad de vida. El tratamiento correcto de estos síntomas también colabora con un desarrollo conveniente de las diferentes etapas de su reinserción social.

El cannabis en bruto y diferentes derivados como las tinturas, se han usado históricamente como analgésicos y tónicos para el sistema nervioso. Hoy, junto con sucedáneos sintéticos de los cannabinoides, presentan una nueva esperanza para el tratamiento de estos síntomas de escasa o inadecuada respuesta a los fármacos hoy indicados.

En Argentina, el conocimiento de sus propiedades permanece mayoritariamente desconocido. En el ámbito de la rehabilitación, se han sumado evidencias anecdóticas, pero el debate sobre su utilización permanece ajeno tanto a los profesionales médicos, kinesiólogos y otros miembros del equipo de salud.

Objetivos y metodología:

Se realizará una revisión sistemática de los cannabinoides como medicamento incluyendo a) breve perspectiva histórica; b) situación mundial y local; c) farmacología de los cannabinoides y fisiología del SCE; d) posibles mecanismos de acción de los cannabinoides sobre el dolor crónico y espasticidad; e) revisión de ensayos clínicos controlados de asignación aleatoria, evaluado contra otra droga activa y/o placebo, donde se evalúe la eficacia terapéutica de los cannabinoides ante la espasticidad; f) planificación de un proyecto de ensayo clínico controlado con cannabinoides para el tratamiento de la espasticidad en nuestro medio, utilizando la escala de Ashwort para medir la espasticidad y un kinesiólogo para utilizarla.

Para ello se buscará en Pub Med utilizando los términos “marijuana”, “cannabis,” and tetrahydrocannabinol”, “cannabinoids”, “therapeutic use,” “administration & dosage,” “smoking,” “metabolism,” “physiology,” “adverse effects”, “pharmacology”, “receptors, cannabinoid”, “endocannabinoids,” “marihuana”, “ tetrahidrocannabinol”, “THC”, “dronabinol”, “nabilone”, “randomized”, “double-blind”, “placebo-controlled”, “human”, “cronic pain”, “neuropathic pain”, “spasticity”.

Después de realizar las búsquedas iniciales se seleccionará un ensayo clínico realizado con una metodología adecuada para trasladar el protocolo a nuestro medio.

Se elegirán estudios del uso de cannabinoides para tratar espasticidad y otros síntomas neurológicos, de asignación aleatoria, evaluado contra otra droga activa y/o placebo, excluyéndose otros. Se incluirán estudios de diversa duración. También se estudiarán las referencias de los artículos relevantes.

Se identificarán para cada ensayo clínico el país donde se realizó el proyecto, el número de pacientes estudiados, el tipo de estudio y comparaciones hechas, los productos y dosajes usados, la eficacia y los eventos adversos.

Historia del uso de cannabinoides

El cannabis es una de las primeras plantas cultivadas. Siendo fuente de fibras, semillas y compuestos biológicamente activos, ha tenido y continúa teniendo una influencia mayor en la cultura humana.

Las pruebas más antiguas del tratamiento y utilización de sus fibras se remontan 10.000 años atrás en Taiwan. La documentación más temprana del uso de cannabis como agente farmacológicamente activo tiene 2700 años y también fue hallada en china, en la región de Xinjiang-Uighur.

Su uso médico más antiguo registrado en papel es el Pen Ts´ao, y data del año 100 D. C. Es de un autor desconocido que dice transcribir un escrito del emperador y herbolario chino Sheng Nung.

En la antigüedad ha sido utilizada como medicina en medio y lejano Oriente, África y Europa. Fue señalado como remedio por Galeno y otros médicos de la era clásica y helenística. También tuvo influencia en las culturas germánicas.

Tanto en la historia antigua como en la contemporánea (previa a su prohibición en 1937) el cáñamo a tenido múltiples usos tradicionales: en la malaria, estreñimiento, dolores reumáticos, dismenorrea, como antifebril, antidepresivo, inductor del sueño, contra la disentería, para estimular el apetito y facilitar la digestión, dolor de cabeza, insomnio, incontinencia urinaria, gota, epilepsia, neuralgia, entre otros.

La primera descripción moderna de sus propiedades farmacológicas las realizó William O´Shaughnessy en 1839, y fue listado en el United States Dispensary en 1854 basados en su supuestas propiedades analgésicas, sedativas, anti-inflamatorias, antiespasmódicas, anti-asmáticas y anticonvulsivantes. A principios del siglo XX formaba parte de la composición de virtualmente todos los preparados tópicos para tratar contracturas, artralgias, tendinitis y demás afecciones del aparato locomotor.

Los motivos de la prohibición del cannabis sativa fueron varios, principalmente de índole política y económica. El principal fue La intervención en 1925 de Inglaterra en la Comisión Internacional del Opio, que influyó en la prohibición del cáñamo negándose a firmar el acuerdo si no se incluía en él al cannabis. Los motivos de Inglaterra eran de orden político relacionados con su ocupación colonial de Egipto. Los sectores egipcios partidarios de la independencia hacían del consumo del cannabis, tradicional en Egipto, un símbolo de resistencia. La prohibición facilitaba las tareas de contrainsurgencia. Este marco cultural se repetía en el norte de África donde eran potencias coloniales Italia y Francia, sirviendo también al interés de estos países.

Dentro de Estados Unidos, los motivos económicos proscribieron el cáñamo. Competía en ese momento en la industria textil con el algodón y el recién surgido nylon. El gobierno y los medios de comunicación impulsaron un fuerte conservadurismo propio del ideal de las clases dominantes de la sociedad estadounidense de la época, y asoció al inmigrante mexicano y la manía homicida al cannabis, estigmatizándose y demonizándose su uso.

La medicina no consolidó su interés porque luego de la legislación de la “Marihuana Tax Act” de 1937, la combinación de la burocracia y restricciones impuestas por el Federal Bureau of Narcotics imposibilitaron que los médicos lo utilicen en su práctica.

También disminuyó el interés sobre el cannabis las dificultades en su aplicación clínica, la fuerza variable de los preparados de cannabis, la aparición de nuevos fármacos como los opioides y los barbitúricos y el surgimiento en 1850 de la jeringa hipodérmica que permitía la dosificación exacta de drogas hidrosolubles para un rápido alivio del dolor, característica que no comparten los preparados liposolubles a base de cannabis.

También influyó la lucha del monopolio de la producción y la comercialización de todas las drogas por parte de laboratorios. La marihuana resultaba un pésimo negocio, dada su facilidad de producción, bajo coste y su imposibilidad de síntesis –hasta ese momento- en laboratorio.

Finalmente, secundario a presiones gubernamentales, la marihuana fue retirada de la U.S. Pharmacopoeia en 1942.

Políticas de drogas y cannabis medicinal:

Coyuntura mundial.

Las políticas de drogas prohibicionistas impulsadas por Estados Unidos lo han situado como poseedor del control político-militar hegemónico, pero no han solucionado los daños que acarrea el abuso de drogas. De acuerdo a los resultados, estas políticas han amplificado los daños causados por las drogas resultando inefectivas y contraproducentes , además de haber obstaculizando la investigación científica.

En 1970 se aprobó en Estados Unidos el Comprehensive Drug Abuse and Control Act, comúnmente referido como Acta de Control de Sustancias, que posteriormente se hizo extensiva a la mayor parte del globo. Se clasificó las sustancias en 5 categorías o listas que imponen varias restricciones al acceso a las drogas bajo la dirección de la DEA en E.E.U.U. u organismo correspondiente en cada país.

Las drogas colocadas en la Lista I tienen a) alto potencial de abuso b) no tienen uso médico aceptado en USA c) hay ausencia de seguridad en el uso bajo supervisión médica. El cannabis fue situado en esta lista. Pese a ello, en los últimos veinte años y debido a los adelantos técnicos en el aislamiento y estudio de proteínas específicas, se han producido notables descubrimientos en relación al llamado “SCE”. Esto fue sentando las bases teóricas del potencial de los cannabinoides como medicamento, poniendo en evidencia la notable falacia que supone colocar el cannabis sativa en la lista I.

Actualmente esta clasificación se está revisando en diferentes países. El gobierno alemán quiere permitir que las compañías farmacéuticas puedan solicitar la aprobación de medicamentos a base de cannabis. Según las autoridades alemanas: "Dado que en

Gran Bretaña ha sido aprobado un fármaco de extracto de cannabis para el tratamiento sintomático de la espasticidad en la esclerosis múltiple, es necesario levantar la prohibición general sobre el cannabis con fines medicinales para que se pueda autorizar dicho medicamento". El comité de expertos en drogas recomendó la reclasificación del cannabis con fines terapéuticos en la Ley de Estupefacientes del anexo I al II de dicha ley si "está destinada a la elaboración de preparados con fines terapéuticos". Además, el comité recomendó añadir en el anexo III de la ley de estupefacientes la siguiente opción: "Extracto de cannabis (extracto obtenido de la planta perteneciente a la especie de cannabis y de sus distintas partes)" y sólo "en forma de preparado autorizado como medicamento."

La nueva clasificación del cannabis en el anexo II lo capacita para la fabricación de preparados con fines terapéuticos, lo que hace que pueda ser comercializado y que las farmacias puedan manejarlo sin tener que contar con un permiso especial. Hasta ahora las que querían vender cannabis para uso terapéutico, importado de los Países Bajos, tenían que solicitar permiso para poder hacerlo. La inclusión del extracto de cannabis en el anexo III de la ley de narcóticos se establece ante la prevista aprobación del Sativex, extracto de cannabis de la compañía británica GW Pharmaceuticals. Si bien hasta la fecha no se han expedido, el gobierno federal sigue las recomendaciones de este comité de expertos.

En parte de Europa, Canadá, y 15 estados de USA se indica como estimulante del apetito, contra los vómitos y náuseas como efectos secundarios de la quimioterapia, la radioterapia y la medicación antirretroviral en Cáncer y VIH/SIDA. También en Esclerosis múltiple y problemas de médula espinal, contra el dolor crónico de origen nervioso, espasmos musculares y otras síntomas neurológicos.

Son varios los documentos emitidos por Instituciones de jerarquía que declaran al cannabis como una medicina eficaz y de elevada seguridad en sus usos vigentes. Entre ellos se pueden citar el documento emitido por el Comité de Ciencia y Técnica del Parlamento del Reino Unido (The House of the Lords), El Instituto Catalán de Farmacología, el reporte del Ministerio de Salud de Bélgica, El reporte del Senado de Canadá.

En noviembre del 2009 la AMA, primera asociación médica de Estados Unidos se sumó al pedido del Colegio Médico Americano, segunda asociación en importancia (ACP), reclamando el traspaso del cannabis de la lista I a la lista II y III de sustancias controladas, para facilitar la investigación clínica. El documento de la AMA declara “…un número pequeño de ensayos clínicos controlados y randomizados se han realizado (…) Los resultados indican que el cannabis fumado reduce el dolor neuropático, mejora el apetito y la ingesta calórica especialmente en pacientes con masa muscular reducida, y puede aliviar la espasticidad y el dolor en pacientes con esclerosis múltiple (…) La marihuana es la droga ilícita más común. Sin embargo el hecho de que sea común el uso no terapéutico del cannabis, no obvia su potencial para el desarrollo de medicamentos. Muchos productos farmacéuticos legales usados para paliar el dolor e inducción del sueño tienen toxicidades agudas más serias que la marihuana, incluyendo la muerte (…) La asociación médica americana insta a revisar el estatus de la marihuana en la lista I de sustancias controladas con la meta de facilitar la conducción de investigación clínica y desarrollo de medicinas basadas en el cannabis.” Previamente la ACP había declarado “…los efectos adversos del uso de marihuana están dentro del rango de efectos tolerados para otras medicaciones.”, concluyendo “La evidencia no solo soporta el uso médico de la marihuana en ciertas condiciones sino que también sugiere numerosas indicaciones para los cannabinoides…”.

En el estado de California, EE.UU., ya se están aplicando para el cannabis medicinal, con más de 2000 dispensarios abiertos a la fecha en el estado. El 46% de los votantes de California están a favor de legalización según el referendo de noviembre de este año. Chris Lehane, uno de los responsables de la iniciativa, dijo que los votantes "ya aceptan" que el cannabis es de uso común.

Argentina: coyuntura local.

En Argentina existe un fallo unánime de la Honorable Corte Suprema de Justicia que despenaliza la tenencia para consumo, pero no hay referencias en el mismo al uso médico.

En marzo del 2006, la Justicia argentina consideró que la posesión de cannabis para consumo personal podría estar justificada cuando se trata de un uso terapéutico. El fallo fue emitido por la sala II de la Cámara Federal y revocó el procesamiento de una mujer en cuya casa se encontraron, durante un allanamiento, marihuana en el dormitorio. La acusada adujo que utilizaba la droga para paliar los intensos dolores y el insomnio producidos por una enfermedad de columna.

La defensa estuvo centrada en el derecho a la salud. Se presentaron certificados médicos de las especialistas. La doctora Inés Becu explicó que la acusada “presenta marcada cifoescoliosis cervicotoracicolumbar, dolor a la palpación y/o percusión de apófisis espinosas cervicales y articulaciones de miembros superiores” y “un síndrome neuroosteoarticular degenerativo de columna vertebral con compresión de raíces nerviosas”, por lo que se la había derivado a neuroortopedia e indicado “medidas generales de sostén, no pudiendo indicarse analgésicos por la intolerancia gastrointestinal que la paciente presenta a los mismos”. En otro certificado, la psiquiatra Stella Maris Corominas sostuvo que la cronicidad del problema que presentaba la mujer –insomnio y anorexia secundarios a dolores articulares y musculares que interrumpen el sueño– la había llevado “a un cuadro de ansiedad de difícil tratamiento, ya que la paciente no tolera drogas analgésico-antiinflamatorias”.

Para abordar la cuestión del uso terapéutico de la marihuana fue requerida la opinión del doctor Rodolfo Rothlin, titular del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires, quien confeccionó un informe incorporado al expediente donde establece que “el dronabinol o tetrahidrocannabinol, mayor metabolito activo de la planta cannabis sativa (marihuana) ha sido aprobado por la Food and Drugs Administration (FDA) de Estados Unidos para su uso en el tratamiento de la anorexia asociada con pérdida de peso en pacientes con sida y de las náuseas asociadas al tratamiento quimioterapéutico en pacientes con cáncer y que no respondían a los tratamientos convencionales”. Agregó que “existen otras condiciones en las cuales parecería tener beneficios, aunque no ha sido aprobado para esas patologías debido al hecho de que no existe suficiente evidencia clínica o los efectos adversos limitan su utilidad”. Entre ellos se menciona el “cuadro de dolor crónico”.

Se han presentado varios proyectos para la despenalización pero todavía no han debatido en el congreso. En la Cámara de Diputados están vigentes en la actualidad dos proyectos para despenalizar la tenencia y el consumo de marihuana.

Uno es de la diputada Diana Conti (FPV-Buenos Aires), y otro del hoy ex legislador socialista Eduardo García (Córdoba). Además, Conti presentó una iniciativa para despenalizar la marihuana para uso terapéutico, en marzo de 2005, volviendo a presentarlo este año. En uno de los fundamentos de esta última iniciativa la legisladora explica: "Cabe destacar que el uso medicinal de la marihuana no debería ser castigado penalmente, ya que si bien la ley 23.737 penaliza la tenencia de drogas para consumo personal, el usuario se encontraría amparado por un estado de necesidad justificante debido a que provoca un mal menor para evitar un mal mayor". En otro de los puntos del proyecto se propone: "La aprobación de esta propuesta destinada a autorizar expresamente el uso de compuestos cannabinoides y químicos de tetrahidrocannabinol (THC) con fines medicinales y para la investigación de su posible eficacia como medicación terapéutica o de control de síntomas".

Ante esta situación irregular surgen diferentes interrogantes ¿Qué implicancias tienen sus usos terapéuticos vigentes y potenciales en la salud nacional y mundial? ¿Que aplicación clínica pueden tener los cannabinoides en nuestro medio y como ésta puede interaccionar con la rehabilitación y el hacer kinésico? ¿Que estructura institucional del estado es necesario implementar para producir y dispensar cannabis medicinal? ¿Qué conocimiento hay en el personal de salud al respecto? ¿Qué hay de los métodos alternativos de administración como la vaporización? Estas y muchas otras incógnitas buscarán respuesta en los años por venir.

Fisiopatología del dolor neuropático y tratamientos disponibles

El dolor neuropático, al contrario del dolor nociceptivo, no tiene utilidad en sí mismo y es considerado un dolor anormal o patológico. El Dolor nociceptivo proviene de estructuras nerviosas intactas que comprenden los receptores, vías aferentes y circuitos específicos de procesamiento, y tiene la función relativa de proteger de mayor daño una zona lesionada. Al contrario, el dolor neuropático proviene de señales desordenadas y ectópicas de nervios, donde las misma estructura y funcionalidad de las estructuras sensitivas están alteradas. La descripción subjetiva puede ser una sensación quemante o ardorosa o "a manera de choque". El ejemplo por excelencia es el dolor del “miembro fantasma” de los amputados. Los casos clásicos comprenden el que surge después del accidente cerebrovascular y en la invasión tumoral del plexo braquial. Los síndromes dolorosos perfectamente identificados aparecen en casos de neuropatía periférica después de quimioterapia, operaciones, diabetes o VIH.

Evaluación

El dolor es una vivencia subjetiva. Con base en las circunstancias, perspectivas y estado fisiológico del enfermo, el mismo tipo de lesión puede originar niveles distintos de dolor expresado, y la necesidad de su alivio. La evaluación sistemática incluye esclarecer los aspectos siguientes: 1) periodicidad: si el dolor es continuo, con exacerbaciones o sin ellas, o nuevo; 2) sitio; 3) intensidad; 4) factores que lo modifican; 5) efecto de los tratamientos; 6) impacto funcional, y 7) efectos trascendentes en el paciente. En Estados Unidos se han utilizado algunos métodos de evaluación validados como Visual Analogue Scale, the Brief Pain Inventory y the Memorial Symptom Assessment Scale. Para valorar las intervenciones y sus efectos es necesario hacer revaloraciones frecuentes.

Etiopatogenia

Las sensaciones dolorosas pueden desaparecer o disminuir cuando existen lesiones del sistema nervioso central y periférico. Paradójicamente, las lesiones o trastornos funcionales del sistema nervioso pueden producir dolor. Por ejemplo, las lesiones de los nervios periféricos (como ocurre en la neuropatía diabética) o de las neuronas aferentes primarias (como en el herpes zoster) producen dolores irradiados en la región del cuerpo que normalmente está inervada por los nervios lesionados. También, aunque con menor frecuencia, hay dolores que se vinculan a ciertas lesiones del sistema nervioso central, especialmente las del tálamo y el haz espinotalámico. Estos dolores neuropáticos suelen ser intensos y bastante refractarios a los tratamientos habituales del dolor.

En general, el dolor neuropático tiene propiedades extrañas; semeja un hormigueo, quemazón o descarga eléctrica, y los roces muy suaves pueden desencadenarlo, datos todos que son diferentes en otras clases de dolor. En la exploración, es característico que se descubra un déficit sensorial en el territorio del dolor. La hiperalgesia es un primer indicio característico del advenimiento del dolor neuropático; la persona suele quejarse de que los estímulos cinéticos más insignificantes desencadenan dolor intensísimo (alodinia).

Diversos mecanismos contribuyen a la aparición del dolor neuropático. Al igual que ocurre con los nociceptores aferentes primarios sensibilizados, las fibras aferentes primarias y también los nociceptores, una vez lesionados, se vuelven muy sensibles a los estímulos mecánicos y empiezan a emitir impulsos en ausencia de todo estímulo. Existen pruebas de que este aumento de la sensibilidad y de la activación espontánea se debe en parte a una concentración alta de los canales del sodio. Cuando las fibras aferentes primarias se lesionan, también pueden sensibilizarse a la noradrenalina. Curiosamente, las neuronas medulares transmisoras del dolor, que por lo regular interrumpen los impulsos aferentes, también pueden activarse espontáneamente. De ese modo, los cambios lesivos tanto del sistema nervioso central como del periférico contribuyen a la aparición del dolor neuropático.

Tratamientos disponibles

El dolor de tipo neuropático es menos reactivo al uso de aines y opioides. Los analgésicos complementarios o coadyuvantes son productos no opiáceos que potencian los efectos de los opiáceos contra el dolor. En el tratamiento del dolor neuropático, los antidepresivos tricíclicos como la desipramina, algunos anticonvulsivos como la gabapentina, o la carbamazepina, tienen relativa eficacia para aliviar el dolor neuropático. También la clonidina y el baclofeno. Son complementarios o coadyuvantes y deben utilizarse junto con los opiáceos (no como sustitutivos).

Fisiopatología de la espasticidad y tratamientos disponibles.

La espasticidad es una alteración de la función motora que se define como un aumento de la resistencia al estiramiento pasivo de los músculos, en proporción a la velocidad del mismo. Se suele acompañar de hipertonía, hiperreflexia osteotendinosa y espasmos musculares.

También produce limitación de la movilidad y torpeza que dificulta la deambulación, y afecta a la capacidad funcional y la autonomía para las actividades de la vida diaria (vestirse, comer, bañarse, etc.) y las laborales. Indirectamente puede provocar alteraciones del sueño, úlceras de decúbito y contracturas musculares.

El tono es la resistencia de un músculo al estiramiento pasivo. Los trastornos del sistema nervioso central (SNC) que originan debilidad muscular en general producen espasticidad, un aumento del tono a causa de la afección de la neurona motora superior. La espasticidad depende de la velocidad, se libera de forma repentina después de alcanzar un máximo (fenómeno de la "navaja") y afecta de forma predominante a los músculos antigravitatorios (es decir, los músculos flexores de las extremidades superiores y los extensores de las extremidades inferiores). La espasticidad es diferente de la rigidez que se caracteriza por un incremento del tono presente en todo el arco de movimiento (rigidez en "tubo de plomo"y afecta por igual a los flexores y a los extensores. Se observa en algunos trastornos extrapiramidales como la enfermedad de Parkinson, al contrario de la afectación de la vía piramidal que produce espasticidad.

Este tipo de síntoma es consecuencia de trastornos que afectan a las neuronas motoras superiores o a sus axones en la corteza cerebral, la sustancia blanca subcortical, la cápsula interna, el tallo encefálico o la médula espinal. Las lesiones de la neurona motora superior producen debilidad por una menor activación de las neuronas motoras superiores. En general, son afectados con mayor gravedad los grupos musculares distales que los proximales, y se conservan los movimientos axiales, a menos que la lesión sea grave y bilateral.

La espasticidad forma parte del cuadro de debilidad de la neurona motora superior, pero puede no estar presente en la fase aguda.

Aunque la fisiopatología de la espasticidad no es bien conocida, se sabe que es producida por la afectación o lesión de la primera motoneurona que produce una interrupción de la vía inhibitoria motora descendente espinal e hiperactividad de la motoneurona alfa. Desde el punto de vista neuroquímico, hay una estimulación de las neuronas excitatorias glutamatérgicas y una inhibición de las neuronas inhibitorias gabaérgicas. También se ha implicado la proyección cerúleo-espinal, que modula la actividad de las motoneuronas espinales adrenérgicas. Se desconoce, no obstante, el papel exacto de cada uno de estos neuromoduladores en la regulación del movimiento y el tono muscular.

Las enfermedades que pueden manifestarse con espasticidad son patologías que afectan al encéfalo y/o los tractos descendientes medulares: esclerosis múltiple (EM), parálisis cerebral, traumatismo craneoencefálico, enfermedad vascular cerebral y lesión medular (LM) traumática o por otra causa.

La presentación clínica de la espasticidad y su respuesta al tratamiento varían en función del lugar y grado de la lesión (médula, tronco o cerebro). Con frecuencia, sobre todo en pacientes con EM y LM, se puede asociar a espasmos musculares extensores y flexores, clonus, ataxia, temblor y dolores paroxismales.

Evaluación:

Hay diferentes maneras de evaluar la espasticidad de forma clínica y/o combinado con herramientas técnicas. Los más utilizados en clínica son el test del péndulo de Wartenberg, la escala de Tardieu, la cantidad de pulsaciones de clonía, el reflejo de los tendones profundos, la Escala Modificada de Ashworth y la Escala de Penn de frecuencia de los espasmos, estos dos últimos desarrollados a continuación y que utilizaremos en el planteo de ensayo clínico para medir la espasticidad.

La Escala Modificada de Ashworth es un instrumento útil y valido determinado por el movimiento pasivo realizado por el evaluador a una articulación específica. Como herramienta evaluativa puede propiciar la mejor valoración al requerirse una medida clínica cuantitativa del compromiso y/o severidad de la espasticidad de los pacientes.

Tiene la siguiente tabla evaluativa:

0. -No hay cambios en la respuesta del músculo en los movimientos de flexión o extensión

1. -Ligero aumento en la respuesta del músculo al movimiento (flexión ó extensión) visible con la palpación o relajación, o solo mínima resistencia al final del arco del movimiento.

1+. - Ligero aumento en la resistencia del músculo al movimiento en flexión o extensión seguido de una mínima resistencia en todo el resto del arco de movimiento (menos de la mitad).

2.- Incremento en la resistencia del músculo durante la mayor parte del arco de movimiento articular, pero la articulación se mueve fácilmente

3.- Marcado incremento en la resistencia del músculo; el movimiento pasivo es difícil en la flexión o extensión

4. - Las partes afectadas están rígidas en flexión o extensión cuando se mueven pasivamente

Escala de “Penn” de la frecuencia de los espasmos, es una escala realizada por el paciente y utilizada para reportar cuan frecuentes e intensos son los espasmos musculares.

Tiene dos componentes: A) frecuencia de espasmos: 0= sin espasmos, 1= espasmos inducidos solamente por estímulos, 2= espasmos ocurren menos de una vez cada hora, 3= espasmos ocurren más de una vez cada hora, 4= espasmos ocurren más de 10 veces por hora. B) severidad de los espasmos: 1= leve, 2= moderado, 3= severo.

Tratamientos disponibles

La medicación existente en la actualidad para tratar la espasticidad, espasmos y dolor neuropático es poco eficaz. Algunos de sus efectos adversos, como debilidad y astenia, común al baclofén, tizanidina y dantroleno, van en detrimento de la intensidad del proceso kinesiológico. Las benzodiacepinas pueden causar aturdimiento, laxitud, trastorno de las funciones psicomotoras, y también atentan contra la calidad del tratamiento de rehabilitación. La evidencia de la eficacia de las drogas existentes es marginal, los eventos adversos son comunes, y especialmente remarcable es el hecho de que no mejoran la calidad de vida de los pacientes. La toxina botulínica tipo A es otro tratamiento farmacológico disponible. Es la neurotoxina biológica más potente conocida, tiene un efecto local de denervación química temporal y revierte entre 3 y 4 meses luego de su aplicación. Acompañada de un correcto plan de medicina física y rehabilitación da buenos resultados. Su mayor inconveniente es su alto costo y sus efectos adversos, como fatiga generalizada, debilidad, náuseas, reacciones alérgicas y la posibilidad de efecto inmunogénico, con generación de anticuerpos que inmunizan al paciente a los efectos útiles de la toxina.

Fisiología del SCE y farmacología de los cannabinoides.

El descubrimiento del SCE

El desarrollo de la farmacología molecular durante los 70 y 80 permitió darle entidad a receptores y a los mecanismos subyacentes, teóricos hasta ese momento. La posibilidad de aislar, depurar y averiguar la secuencia de aminoácidos de los receptores permitió la clonación por Matsuda y su equipo del primer receptor cannabinoide ( RCB1) en 1990. Mechoulam –el químico que elucidó la estructura del THC en 1964- junto con Pertwee y sus grupos identificaron el primer endocannabinoide en 1992, la AEA. Munro et al clonó el segundo receptor cannabinoide (RCB2) en 1993. Mechoulam nuevamente, en 1995 descubrió el segundo endocannabinoide más común, el 2-AG. A partir de allí y hasta la fecha a aumentado enormemente el caudal de investigaciones sobre el SCE y sus componentes, sustentándose el potencial terapéutico de los agonistas cannabinoides y de la manipulación de elementos de este sistema como un tratamiento alternativo de diversos síntomas, entre ellos el dolor neuropático y la espasticidad. En muchas enfermedades se ha manifestado que existen cambios en la propia actividad cannabinoide que justifican el estudio farmacológico de este sistema.

Hoy se conocen los elementos que forman parte de este sistema de señalización intercelular. Se han caracterizado los ligandos endógenos, la mayoría de ellos derivados del ácido araquidónico, que son sintetizados a demanda por distintos tipos de enzimas habituales del metabolismo lipídico. Se conocen los receptores de membrana a través de los que actúan estos ligandos, principalmente los receptores CB1 y CB2, sin descartar la posible existencia de otros subtipos o de receptores relacionados, como los receptores vainilloides TRPV1 (Receptor de potencial transitorio V1). También se han relacionado dos receptores huérfanos acoplados a proteína G, el GPR55 y GPR119, que explicaría parte de la acción de cannabinoides no mediada por CB1 y CB2. Evidencia reciente indica también que los cannabinoides actúan en miembros de la familia de receptores que regulan la transcripción genética, los PPARs (perxisome proliferator-activated receptors) que regulan la diferenciación celular, el metabolismo lipídico y están involucrados en funciones neuroprotectivas, antiinflamatorias y relacionadas con la alimentación y el peso corporal. y Los receptores cannabinoides poseen 7 dominios transmembrana, por tanto, se trata de receptores acoplados a proteínas que unen GTP de las que deriva la activación de varios tipos de cascadas intracelulares y/o la modificación de la conductancia para varios tipos de iones. También se conoce el mecanismo por el que finaliza la acción biológica de estos ligandos que incluye dos elementos, un sistema de transporte a nivel de membrana y la actuación de enzimas encargadas de la hidrólisis de los cannabinoides endógenos.

A partir del estudio de la distribución de estos elementos en el organismo, de los efectos que causan los agonistas y los antagonistas cannabinoides o de los cambios que se producen en ratones deficientes en algunas de las proteínas clave de este sistema, se ha podido demostrar que dicho sistema es activo tanto a nivel del sistema nervioso central como periférico, y también en los sistemas inmune y cardiovascular. En el sistema nervioso el SCE desarrolla un papel modulador, incluyendo su participación como sistema de comunicación retrógrada en ciertas sinapsis, en procesos tales como el control de la actividad motora, la memoria y el aprendizaje, la regulación del apetito y la emésis, el control nociceptivo, y ciertas respuestas motivacionales. Además, participa en la decisión celular muerte/supervivencia, fenómeno que es especialmente importante en el tejido nervioso por el carácter postmitótico de la gran mayoría de células neuronales, y en el cáncer, por la alteración del mecanismo natural de apoptosis de las células mutadas que los cannabinoides reactivan.

A partir de la demostración de la función moduladora que el sistema cannabinoide ejerce en éstas y otras funciones cerebrales, se ha podido sustentar el potencial terapéutico que la manipulación de los diversos elementos de este sistema podría tener en el tratamiento de diversas enfermedades neurológicas. Posiblemente la manipulación terapéutica del sistema cannabinoide no se logre con un solo agonista, sino con la interacción de diversos agonistas y antagonistas, y la modificación de síntesis, transporte y degradación de los cannabinoides.

Es opinión del autor que en uno o dos lustros se van a estar usando agonistas cannabinoides o combinaciones de agonistas/antagonistas en las UTI como agentes neuroprotectores para prevenir los graves deterioros neurológicos productos de daños secundarios al daño agudo. Modelo animales han mostrado que la activación del RCB2 (cuyos agonistas carecen de psicoactividad) es protectiva contra injuria de isquemia-reperfusión miocárdica, cerebral y hapática disminuyendo la respuesta inflamatoria/activación de células endoteliales (expresión de moléculas de adhesión, secreción de quimioquinas, etc), y atenuando la quimiotaxis leucocitaria, rodamiento, adhesión al endotelio, activación y migración transedotelial y daño oxidativo/nitrosativo relacionado.

La terapia intensiva, donde la tecnología se aplica de forma continua y terapéutica es ámbito de múltiples disquisiciones bioéticas. Al día de hoy es grande el éxito logrado en las intervenciones terapéuticas en este ámbito, permitiendo la supervivencia de pacientes que antes fallecían, pero que produce pacientes en estado vegetativo o coma, donde el daño neurológico impide la interacción con el entorno. Otros con estados cognoscitivos disminuidos –estados de mínima conciencia- donde hay un alto grado de invalidez y pérdida en diferentes grados de la afectividad, comunicación y conciencia de sí. En este ámbito también los cannabinoides parecen ser una pieza faltante.

Clasificación y química de los cannabinoides.

En función de su estructura química, la amplia variedad de moléculas que se comportan como agonistas de los receptores cannabinoides se pueden dividir en cannabinoides clásicos, no clásicos, aminoalquilindoles y eicosanoides.

Bajo esta clasificación los cannabinoides clásicos serían los botánicos, y los análogos dronabinol, nabilona, HU-210 y HU-243.

Los cannabinoides no clásicos son los análogos bicíclicos y tricíclicos del delta-9-THC que carecen de anillo pirano. El principal representante es el CP55, 940, que se utilizó para demostrar la existencia de receptores específicos para cannabinoides en el cerebro de rata. Otros cannabinodes no clásicos son el levonantradol y desacetilevonantradol.

El tercer grupo de compuestos cannabimiméticos son los aminoalquilindoles, cuyo principal representante es el WIN 55.212-2. Su estructura proviene de la pravadolina y difiere de los compuestos antes mencionados.

La última familia de moléculas con actividad cannabimimética se ha desarrollado a partir de los cannabinoides endógenos. Ellas se describirán en el apartado sobre la biología del sistema cannabinoides endógeno. Comprende una serie de compuestos derivados del ácido araquidónico, cuyo principal representante es la araquidoniletanolamina.

Una de las clasificaciones de los cannabinoides los divide en tres tipos, en función de su origen:

Los fitocannabinoides, grupo de compuestos terpenoides que se producen como metabolitos secundarios en el Cannabis Sativa L.

Los cannabinoides endógenos o endocannabinoides: se producen naturalmente en el sistema nervioso e inmune de los animales y seres humanos.

Cannabinoides sintéticos, grupo de sustancias de variada estructura química que se acoplan a los receptores cannabinoides.

Fitocannabinoides:

Los fitocannabinoides, pertenecientes al grupo de los cannabinoides clásicos, sólo se conoce que ocurren naturalmente en la planta de cannabis, concentrados en una resina viscosa que se produce en estructuras glándulares llamadas tricomas. Esta resina es rica también en terpenos, que son responsables en gran medida por el perfume de la planta.

La combinación de cannabinoides, terpenoides y terpenos en las variedades de cannabis exhiben una gran variabilidad. La cría selectiva se ha usado para controlar la genética de las plantas modificando su perfil de cannabinoides. Por ejemplo, las variedades comúnmente utilizadas para fibra, llamada vulgarmente cáñamo, son bajas en compuestos psicoactivos como el THC. Las variedades medicinales normalmente se seleccionan para que tengan un contenido alto de CBD, y variedades usadas para fines recreativos son seleccionadas con un alto contenido de THC o un balance químico preciso.

El análisis cuantitativo del perfil de cannabinoides se determina por cromatografía de gases preferentemente en combinación con un espectrómetro de masa. La cromatografía líquida es posible, pero es semi-cuantitativa o cualitativa.

Los fitocannabinoides son casi insolubles en agua pero solubles en lípidos, alcoholes, y otros solventes no polares. Suelen tener una estructura carbocíclica de 21 carbonos y están formados por tres anillos, ciclohexeno, tetrahidropirano y benceno.

La producción biosintética de los cannabinoides empieza cuando una enzima causa la combinación de geranil pirofosfatasa con ácido olivetolico para formar Cannabigerol (CBG), que es independientemente convertido a CBD o CBC por dos sintasas. El CBD es ciclado enzimáticamente a THC.

Farmacocinética de los fitocannabinoides.

Absorción y distribución.

Cuando los preparados del Cannabis sativa L. se consumen inhalados mediante vaporizadores o en forma de cigarrillos, la entrada del THC en sangre y la posterior distribución en tejidos son muy rápidas y presentaría una cinética similar en velocidad de absorción a la obtenida tras su administración intravenosa. La máxima concentración plasmática de THC se alcanza antes de que finalice el consumo del cigarrillo, entre los 3 y los 10 minutos. A diferencia de la vía intravenosa cuya biodisponibilidad es del 100%, la de los cannabinoides inhalados es típicamente entre 10 y 30% dependiendo de la familiaridad con el método.

En Alemania se aprobó este año el primer inhalador médico de cannabinoides, la empresa Vapormed ha lanzado el primer inhalador médico de cannabinoides autorizado oficialmente, el vaporizador Volcano Medic. El sistema de vaporización Volcano Medic evapora y facilita la inhalación del THC disuelto en alcohol y el de los cannabinoides de las flores de cannabis. En su comunicado de prensa del 2 de junio, la compañía señala que "el sistema de vaporización Volcano Medic resuelve dos problemas médico-técnico al mismo tiempo. Por un lado, permite por primera vez la inhalación terapéutica de un líquido, en este caso cannabinoides disueltos en alcohol. Por otro, se puede inhalar los cannabinoides directamente utilizando flores secas de cannabis. (...) En el sistema de vaporización Volcano Medic los cannabinoides son evaporados sólo por el impacto de calor. No ocurre combustión, como cuando se fuma. "Esto evita la formación de productos de combustión nocivos". Las principales ventajas de la inhalación de los cannabinoides en comparación con la administración oral es la fácil dosificación con la consiguiente disminución de efectos adversos en comparación con la vía oral.

La ingestión de los cannabinoides por vía oral da lugar a unos niveles plasmáticos de THC inicialmente más bajos que cuando se toma por inhalación. Por vía oral su biodisponibilidad se ve reducida por su sensibilidad a la acidez del jugo gástrico, por el metabolismo hepático e intestinal, o aumentada por su acceso a la circulación enterohepática. Produce niveles plasmáticos mucho mas erráticos que los observados después de fumar, con picos de concentración detectable en plasma entre 1 y 6 horas variando ampliamente la biodisponibilidad.

Solo un 3% del THC presente en sangre esta en forma libre. Dada su elevada hidrofobicidad se une a diferentes componentes plasmáticos. Un 9% está unido a las células sanguíneas. Otro 60% a las lipoproteínas plasmáticas y el resto a albúmina. Esta misma propiedad explica su rápida penetración en los tejidos, sobre todo en aquellos que están altamente vascularizados: pulmón, hígado, riñón, corazón, estomago, bazo, tejido adiposo marrón, placenta, corteza adrenal, tiroides, pituitaria y glándula mamaria. Posteriormente pasa al tejido adiposo, que junto con el bazo son sus principales depósitos tres días después de su ingesta. La droga puede tardar varias semanas en ser totalmente eliminada tras el cese de su administración. Su retención en estos reservorios hidrofóbicos amortigua la penetración del THC en el cerebro, donde su concentración y la de sus metabolitos es más baja (suele ser un 1% de la concentración plasmática máxima) El THC y su metabolito, el 11-hidroxi-THC (11-OH-THC) son los que en mayor proporción se acumulan en los tejidos. Una parte del THC aparece conjugada con ácidos grasos, sobre todo en la fase final del almacenamiento. La paulatina liberación del THC, desde estos almacenes tisulares a la sangre, enlentece la caída de los niveles plasmáticos de este compuesto, tras el cese de su administración. Esto prolonga su presencia en sangre y la posterior entrada al cerebro, lo que podría explicar las dificultades para identificar un síndrome de abstinencia a esta droga, tras la suspensión de su administración.

Eliminación de fitocannabinoides: metabolismo y excreción.

En hombres y animales, se identifican más de 100 metabolitos, siendo el 11-hidroxi-THC (11-OH-THC) y el THC-11 oico (THC-COOH) los metabolitos dominantes. La mayor parte de la biotransformación ocurre en el hígado, aunque también puede producirse en otros órganos como el pulmón y el intestino.

La primera enzima que actúa en el catabolismo del THC es el citocromo P-450 por medio de la CYP2C9, CYP2C19 y la CYP3A4 que lo oxida a derivados mono- di- o trihidroxilados.

La primera hidroxilación suele producirse en el hígado a 11-OH-THC. Este compuesto puede oxidarse al ácido THC-11-oico (THC-11-COOH) o volver a hidroxilarse. En el segundo caso se convierte en 8,11-dihidroxi-delta 9-THC, que puede ser hidroxilado en la cadena lateral. Estos compuestos hidroxilados son transformados, posteriormente, en otros metabolitos más polares, por rotura de la cadena lateral y oxidación al correspondiente ácido carboxílico. Los metabolitos de los cannabinoides son eliminados en forma de ácidos libres o conjugados con glucurónico. Estos últimos se almacenan en el cuerpo durante períodos relativamente prolongados de tiempo y pueden llegar a ser detectados en la orina varias semanas después del consumo de los cannabinoides.

La excreción del THC se produce mediante sus metabolitos en heces primariamente 11-OH-THC (un 68%) o en orina (12%) donde se detecta la presencia de 11-OH-THC y hay una elevada concentración de ácido THC-11 -oico, ambos en forma libre o conjugada con ácido glucurónico. También, aunque en menor medida, se elimina a través del pelo, la saliva y el sudor.

Toxicidad y efectos adversos.

Perfil de seguridad:

Según el Informe de La OMS de 1995 sobre el cannabis Estudios en animales indican que la dosis letal 50 en roedores, de THC es extremadamente alta comparada con otras drogas farmacéuticas o recreativas. La dosis letal se eleva a medida que subimos en el árbol filogenético, sugiriendo por extrapolación que la dosis letal en humanos no se puede alcanzar inhalando o ingiriendo la droga, ya que por estas vías el proceso de absorción se va solapando con la distribución, el metabolismo y la excreción. La vía que permite administrar más cantidad de compuesto es la oral, no pudiéndose lograr una dosis letal incluso administrando cantidades máximas.

Efectos clínicos a largo plazo

Si el uso del cannabis se extiende al tratamiento de condiciones crónicas, la posibilidad de toxicidad acumulativa debe ser considerada. Aún no se conoce claramente, porque al contrario de drogas de uso médico habitual, donde la información acumulada se basa en un conocimiento razonablemente certero en relación al dosaje acumulativo, circunstancias de uso, y características de los pacientes, la prohibición impuso obvias limitaciones a esta tarea. La mayoría del conocimiento en relación a los efectos a largo plazo se basan en el uso recreacional no controlado en forma de marihuana. En una revisión sistemática de 2008 se estableció que el uso a corto plazo de cannabinoides terapéuticos (con una media de dos semanas de duración) determinó que los cannabinoides incrementan el riesgo de eventos adversos leves, pero no graves . Los ensayos clínicos incluidos en la revisión eran sobre pacientes con cáncer y esclerosis múltiple, y el uso de los cannabinoides estaba dirigido a los síntomas como dolor o las nauseas y vómitos en quimioterapia. Los eventos leves más comunes fueron, para un n = 4615: vértigo (714), somnolencia (377), espasmos musculares (289), boca seca (239), dolor (278), astenia (198), entre otros menos numerosos.

Podemos inferir que de poseer efectos secundarios negativos importantes, ya debería tenerse suficiente registro de los mismos, dado lo extendido del uso actual e histórico.

Cannabis y psicosis.

Se ha planteado que el cannabis que el cannabis puede causar psicosis, pero la evidencia científica actual termina de evidenciar que no hay una relación causal entre el uso de cannabis y las enfermedades mentales. Una revisión sistemática de 2009 sobre 600.000 pacientes comparó incidencia y prevalencia de uso de cannabis con la incidencia y prevalencia de psicosis en el Reino Unido de 1996 a 2005. Los investigadores reportaron que la “incidencia y prevalencia de psicosis y esquizofrenia estaba estable o declinando” durante este período, mientras que el uso de cannabis entre la población general se estaba elevando. . Un metanálisis reciente reporta que el uso de cannabis moderadamente y a largo plazo “no va a producir daños mentales o físicos (…) A grandes rasgos por comparación con otras drogas usadas principalmente para propósitos `recreativos´, el cannabis puede ser considerado una droga relativamente segura” Si bien nuestro interés es la incidencia de efectos adversos sobre el uso medicinal, también es útil saber su perfil de efectos adversos como droga de abuso. Cualquier riesgo asociado a una droga debe ser documentado científicamente para que tenga una regulación adecuada y evitar la utilización entre grupos de riesgo.

Contraindicaciones:

La variedad de efectos fisiológicos y psicoactivos del cannabis hace que este contraindicado pacientes con historia personal de enfermedad mental. Pacientes con hepatitis C o enfermedad cardíaca grave. La administración fumada en pacientes con EPOC.

Advertencias: no se aconseja conducir, operar maquinaria u otras actividades peligrosas hasta que el paciente haya desarrollado tolerancia y considere que puede desempeñar normalmente estas actividades.

Precauciones:

En poblaciones especiales como adolescentes, madres embarazadas, amamantando y ancianos, y pacientes con historia familiar de enfermedad mental, epilepsia, enfermedad cardíaca, y uso concomitante de sedativos he hipnóticos, debe evaluarse riesgo/beneficio.

Principales fitocannabinoides.

Se han aislado al menos 66 cannabinoides de la planta de cannabis. Tetrahidrocannabinol, (THC) cannabidiol (CBD) y cannabinol (CBN) son los cannabinoides botánicos mas prevalentes y se han estudiado mas. Recientemente se ha encontrado actividad agonista CB2 en el terpeno aromático beta cariofileno, que forma entre el 12% y 35% del aceite esencial del cannabis. Este terpeno es común en la alimentación, estando presente en el orégano, la canela, la pimienta negra, clavo de olor y lúpulo, entre otros, e incluso esta aprobado por la FDA como aditivo en alimentario, siendo el primer cannabinoide alimentario. Al ser agonista CB2 y no actuar sobre CB1, no tiene acción central, sino periférica, y esta actividad sería la explicación de la actividad antiinflamatoria en ratones.

Tetrahidrocannabinol:

Es el principal componente psicoactivo de la planta y tiene diferentes cualidades terapéuticas comprobadas y supuestas. Tiene una afinidad aproximadamente igual entre el RCB1 y el RCB2. Tiene un pKa de 10.6, con muy alta solubilidad en lípidos y muy baja en agua, se adhiere al vidrio, difunde en el plástico y es degradado por la luz, el calor, los ácidos y la oxidación.

Cannabidiol:

Uno de los compuestos más comunes de la planta cannabis, sobre todo en su estadio temprano de floración es el Cannabidiol (CBD). No es psicoactivo, y ejerce una acción moduladora sobre el THC, el más psicoactivo de los cannabinoides, disminuyendo su psicoactividad.

Hay numerosas investigaciones pre clínicas que mostraron efectos antiepilépticos, sedativos. ansiolíticos, antipsicóticos, anti-inflamatorios, anti-oxidantes y neuropotectivos. Estos estudios han sugerido un amplio rango de posibles efectos terapéuticos del cannabidiol en numerosas condiciones, pero todavía aguardan a ser confirmados por ensayos clínicos.

Se ha demostrado que actúa como agonista sobre los receptores 5-HT1A relacionándose con sus efectos antidepresivos y ansiolíticos.

A principios de los 90 se investigó y confirmó la actividad antipsicótica del cannabidiol en animales. Recientes estudios clínicos y pre-clínicos sugieren que el CBD es un efectivo, seguro y bien tolerado tratamiento alternativo para pacientes esquizofrénicos. Su eficacia sería comparable al haloperidol o la olanzapina, antipsicóticos de uso común. En otro se mostró igual de eficaz que el amisulprid, pero con menor incidencia de efectos secundarios. Abría menos reportes de síntomas esquisotípicos entre fumadores de cannabis con una alta relación CBD/THC

Cannabinol

Es el producto principal de la degradación del THC por acción del aire y luz. Es levemente psicoactivo. La afinidad por el RCB2 es mayor que por RCB1, con una afinidad más baja que el THC.

Cannabinoides sintéticos o patentados.

Históricamente, la síntesis en laboratorio de los cannabinoides se basó en la estructura de los cannabinoides botánicos, y un gran número de análogos se han producido y testeado. Los nuevos compuestos ya no están relacionados a los cannabinoides botánicos y se basan en la estructura de los endocannabinoides. La farmacocinética de los compuestos sintéticos o patentados es muy similar a la de los cannabinoides botánicos y no se explicita para cada droga o formulación.

En relación al costo, la producción de cannabinoides botánicos es mucho más barato que la síntesis, pero debido a la ilegalidad del cultivo para uso medicinal e investigación en nuestro medio, esta opción no está disponible.

Las formas farmacéuticas comerciales conteniendo cannabinoides sintéticos o naturales son:

Variedades patentadas

Hay poco conocimiento científico disponible en relación al cultivo y producción de cannabis medicinal estandarizado. Una de las metas principales de la investigación es el conocimiento del mecanismo biológico que determina los componentes activos principales, THC y CBD, y de esta manera definir variedades con diferentes usos medicinales. Las únicas empresas que lo producen son Bedrocan, empresa privada holandesa que produce tres variedades para el ministerio de salud de Holanda, GW pharmaceuticals, originaria del Reino Unido, cultiva variedades patentadas para producir el spray orofaríngeo sativex y cannador, una cápsula conteniendo un extracto completo de la planta, con contenido estandarizado de THC y CBD en cantidades controladas para que permanezcan en un estrecho margen de relación THC:CBD de 2:1 que se está fabricando en suiza y estudiando en ensayos clínicos open label para la determinación de dosis.

Variedad de flores de cannabis Bedrocan:

Bedrocan: el porcentaje de THC es alrededor del 19 % y el de CBD 0,8 %. Bedrobinol: THC 12%, CBD 0,2%

Bediol: THC 6% y CBD 7,5%

Sativex:

Es un spray orofaríngeo desarrollado por GWpharmaceuticals para los pacientes con esclerosis múltiple, para aliviar el dolor neuropático, la espasticidad, los espasmos vesicales y otros síntomas neurológicos, actualmente en fase III, aunque se comercializa en Canadá, el Reino unido y algunos países de Europa.

Esta aprobado en Canadá como tratamiento adyuvante para el alivio sintomático del dolor neuropático en esclerosis múltiple, y recientemente por dolor causado por cáncer.

Se diferencia de otros cannabinoides producidos farmacéuticamente actualmente disponibles porque se deriva de material botánico. Esta estandarizado en composición, formulación y dosis. Los principales cannabinoides son el THC y CBD. La administración del spray orofaríngeo libera una dosis fija de 2.7 mg de THC y 2.5 mg CBD.

Sativex ha recibido permiso de la FDA para entrar directamente a la última parte de la fase III en Estados Unidos. Se está evaluando en ensayos doble ciego, randomizado, controlado con placebo su eficacia en aliviar el dolor neuropático, disminuir la utilización de medicación opioide, mejorando la calidad del sueño y otros aspectos relevantes de la calidad de vida.

En los ensayos clínicos el sativex fue generalmente bien tolerado.

Cannabinoides sintéticos

Dronabinol:

Dronabinol es el ingrediente activo de las cápsulas de MARINOL, un sucedáneo sintético del THC. Es una resina amarilla clara, pegajosa a temperatura ambiente, endureciendo con el frío. Es insoluble en agua y formulado en aceite de sésamo. Tiene un pKa de 10.6 y el coeficiente de partición de octanol-agua: 6,000:1 a pH 7. Las cápsulas blandas de gelatina para administración oral de marinol contienen 2,5 mg o 10 mg. Está aprobado para la caquexia/anorexia por VIH y las nauseas por quimioperapia.

Nabilona:

Es un cannabinoide con utilidad terapéutica como antiemético.

En Canada, Estados Unidos, Reino Unido, México y Argentina se comercializa con la marca de fantasía Cesamet. Fue aprobado en 1985 por la FDA para el tratamiento de la nausea y vómitos inducidos por quimioterapia que no responden a los antieméticos convencionales, o para tratar las llamadas “nauseas tardías”. Se comenzó a comercializar en Estados Unidos en 2006, cuando se aprobó para el uso en el tratamiento de la anorexia de pacientes con VIH.

Como indicación of-label es utilizada como terapia adyuvante el manejo del dolor crónico.

Farmacodinamia de los cannabinoides.

Receptores Cannabinoides.

Dos tipos de receptores cannabinoides (CB1 y CB2) han sido claramente identificados y ambos son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. El RCB1 se expresa primariamente en el cerebro y la médula espinal. La distribución es heterogénea con mayores densidades en los ganglios basales, el hipocampo y el cerebelo, con comparativamente menos receptores en el tallo encefálico. Los receptores CB1 son los receptores acoplados a proteína G más abundantes del cerebro. Al estar acoplados de forma predominante a proteínas G inhibitorias, su activación inhibe ciertos canales de entrada de calcio, activan canales de salida de potasio y activan varias proteínas activadas por mitógeno, MAP kinasas. Esto último se relaciona con la modulación de la plasticidad sináptica, migración celular, y remodelación de neuritas. Los receptores CB1 se localizan en las terminales de neuronas periféricas y centrales. Generalmente su activación hiperpolariza las neuronas e inhibe la liberación de neurotransmisores exitatorios.

El receptor CB2 es predominantemente expresado en células del sistema inmune y hematopoyético pero también está presente en las células no parenquimatosas del hígado, páncreas endócrino y hueso. Algunos receptores CB2 también son funcionalmente expresados en el SNC, en microglias. La activación del receptor CB2 altera la liberación de citoquinas del sistema inmune y participa en la regulación de la función inmune.

Endocannabinoides:

Paralelamente al descubrimiento de los receptores cannabinoides, fueron identificadas sustancias endógenas que se unen y activan estos receptores (endocannabinoides). Los dos mejor caracterizados son la araquidonoiletanolamina (AEA o anandamida) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG), pero hay otros supuestos endocannabinoides. En contraste con los neurotransmisores convencionales, los endocannabinoides no son almacenados en vesículas, se producen a demanda por medio de un clivaje de lípidos precursores de membrana y luego son liberados. Una vez formados en la terminal post-sináptica en respuesta a la actividad o liberación de neurotransmisores de la terminal pre-sináptica, los endocannabinoides actúan como mensajeros retrógrados, difundiendo a través de la sinapsis y señalizando a la neurona pre-sináptica a disminuir la actividad o liberación de neurotransmisores. Estos efectos están implicados en la modulación de la plasticidad sináptica tanto a corto como a largo plazo, eventos integrales al remodelamiento de las redes sinápticas del SNC, así como fundamentales en procesos como el aprendizaje y la memoria.

Son los ligandos naturales de los receptores del SCE . Investigaciones llevadas a cabo en nuestro país, en la Universidad de Córdoba, demuestran que el sistema endocannabinoide puede ser modulado por la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados ya que dichos ácidos son precursores de los endocannabinoides.

Se reconocen actualmente 4 tipos:

Araquidonoiletanolamina (anandamida o AEA)

Fue identificada en 1992 en el laboratorio de Raphael Mechoulam. Se deriva del ácido araquidónico. Tiene una potencia similar al THC sobre el RCB1, más allá de que su estructura química sea diferente, y se encuentra en casi todos los tejidos de una amplia gama de animales. Es agonista parcial del RCB2 y agonista del receptor vainilloide 1 (TRPV1)

La AEA se produce mediante la hidróilsis, catalizada por la fosfolipasa D, de un precursor fosfolipídico presente en la membrana celular, el N-araquidonilfosfatidiletanolamina. Este compuesto sirve como depósito de almacenaje para la AEA que va a ser sintetizada y liberada en el momento en que exista una necesidad de la misma. La vida media de la AEA es muy corta ya que es recaptada rápidamente por un transportador de gran afinidad, denominado ANT, aún no caracterizado molecularmente.

2-araquidonoilglicerol (2-AG)

Se une tanto al RCB1 como al RCB2 con similar afinidad, actuando como agonista pleno en ambos. Está presente en concentraciones significativamente más altas en el cerebro que la AEA.

La ruta de síntesis del 2-AG posiblemente sea una lipasa que convierte el diacilglicerol en este endocannabinoide. Luego es recaptada por el mismo transportador de AEA y degradado por la actuación de una monoacilglicerol lipasa.

2-araquidonilglicerileter (noladín éter)

Fue aislado en 2001 este tercer tipo de endocannabinoide del cerebro porcino. Se une primariamente al RCB1 y débilmente al RCB2, causando sedación, hipotermia y antinocicepción suave en ratones.

N-araquidonoildopamina (NADA)

Se une preferentemente a RCB1, y como la AEA es agonista del receptor vainilloide 1 (TRPV1)

O-araquinoiletanolamina (OAE)

Es una agonista pleno de RCB2 y parcial de RCB1 siendo antagonista in vivo.

Función regulatoria de los endocannabinoides en el sistema nervioso: Señalización retrógrada.

Sus sitios de acción donde los RCB están densamente concentrados en las terminales axonales en las zonas desde donde son liberados los neurotrasmisores convencionales. El SCE permite que la célula postsináptica controle el propio tráfico sináptico ingresante. Por ello el efecto último sobre la célula que libera los cannabinoides va a depender de la naturaleza del neurotramisor convencional que está siendo controlado. Si es una terminal gabaérgica va a haber un incremento en la exitabilidad de la célula postsináptica que produce los cannabinoides. Al contrario, si es una vía glutamatérgica, el efecto neto va a ser de reducción de la excitabilidad de la célula póstsináptica liberadora de cannabinoides.

Como son moléculas hidrofóbicas no pueden viajar largas distancias en un medio acuoso que rodea las células de las que son liberados, y actúan localmente en células vecinas.

Usos actuales y potenciales de los cannabinoides en neurología.

De forma resumida, del análisis de los efectos fisiológicos, el estímulo de los receptores cannabinoides puede dar lugar a: sensación de euforia, sedación y relajación; alteraciones de la percepción temporal y de la memoria reciente, acciones sobre el tono muscular y la actividad motora; actividad analgésica y antiinflamatoria; actividad orexígena y antiemética; disminución de la presión intraocular; hipotermia; broncodilatación; efectos inmunomoduladores: efectos antiproliferativos; efectos cardiovasculares (hipotensión y taquicardia) y neuroendócrinos (disminución de hormonas sexuales e incremento en la liberación de hormonas relacionadas con la respuesta al estrés), estos dos últimos solo en individuos no habituados.

Su uso en neurología reviste interés, además del tratamiento de síntomas, por la actividad protectiva y reparativa del SCE. Los cannabinoides han demostrado efectos neuroprotectivos e incluso neurorregenerativos en diversos ensayos preclínica. Como se revisa más adelante, estos efectos neurorregenerativos a nivel hipotalámico sustentarían el efecto antidepresivo. La depresión es una manifestación común en los pacientes en rehabilitación por traumatismo encéfalocraneano y raquimedular o ictus, enfermedades de alta prevalencia.

El informe de la OMS/OPS presentado en el 2008 titulado “Trastornos neurológicos: desafíos para la salud pública” precisó que trastornos neurológicos como la epilepsia, la Enfermedad de Parkinson, la de Alzheimer, Ictus y las otras condiciones que son causa de impedimentos y secuelas neurológicas ya representan más del 6% de la carga global de enfermedad. Cincuenta millones de personas en todo el mundo sufren de epilepsia, y las proyecciones indican que las cifras de individuos afectados por demencia se duplicarán cada 20 años. Y esas cifras aumentarán sobre todo en los países en vías de desarrollo, como Argentina, donde además los servicios de rehabilitación son escasos. Aseguran que si no se actúa en forma inmediata y a escala global, la carga futura de enfermedades neurológicas puede llegar a ser un problema incontrolable y pasar a constituir una de las más grandes amenazas para la salud pública mundial.

Cannabinoides y dolor crónico

La activación de los receptores CB1 conduce a la acción selectiva en el procesamiento de los estímulos nociceptivos, ambos en la médula espinal y en el núcleo ventroposterolateral del tálamo. Este mecanismo está dado por los receptores que se localizan en las terminales nerviosas, lo cual es indicativo de que su función presináptica es de un neuromodulador en la liberación de neurotransmisores. De esta forma, el efecto analgésico se debe a la influencia que ejercen en la inhibición presináptica y en la modulación de la señal de la neurona y su subsecuente comunicación con otras neuronas.

La estimulación agonista de los receptores CB1 y CB2 activa diversos caminos de transducción mediados por la proteína G. La estimulación de los receptores inhibe la movilización del calcio, lo cual se lleva a cabo a través de su receptor CB1 inhibiendo negativamente a la adenilciclasa y a la liberación de neurotransmisores.

Los receptores CB1 son 10 veces más abundantes que los receptores mu opioides, estos últimos responsables de los efectos de la morfina. Es probable que los agonistas del receptor CB1 puedan ser más efectivos que los opioides en supresión del dolor causado por lesión nerviosa (dolor neuropático). Esta clase de dolor es evocado en parte por descargas espontáneas anormales de fibras mielinizadas gruesas (fibras Aß y Ad). Los canabinomiméticos han demostrado reducir la hiperalgesia y la alodinia en el modelo de la formalina asociado a un daño neuronal persistente.

Un ensayo clínico del 2006 doble ciego, controlado con placebo y cruzado demostró que el cannabinoide sintético Nabilona redujo significativamente el dolor asociado a la espasticidad. Se realizó sobre 13 pacientes, de los cuales 11 completaron el estudio. En la escala de dolor 11-Point-Box se explicitó un significativo decremento del dolor bajo nabilona (p < 0,05), mientras la espasticidad, la función motora y las actividades de la vida diaria no cambiaron. Cinco pacientes reportaron efectos adversos: debilidad transitoria de los MMII (fase de nabilona, abandonó el estudio), tres somnolencia leve (dos en nabilona, uno en placebo) y uno suave disfagia (en placebo). Un paciente fue excluido del estudio debido a un relapso agudo de esclerosis múltiple (fase de nabilona, abandonó). Los autores concluyen que 1mg de nabilona por día probó ser una opción segura y fácilmente aplicable en el cuidado de pacientes con dolor asociado a espasticidad causada por síndrome de neurona motora superior de difícil tratamiento.

Nuevas investigaciones preclínicas sobre dolor neuropático y cannabinoides.

A la fecha es variada la evidencia que indica que la analgesia que produce el analgésico común paracetamol esta mediada por el SCE. Se debería a la activación indirecta de los receptores cannabinoides CB1. En el cerebro y en la médula espinal, el paracetamol, a continuación de la desacetilación a su amina primaria (p-aminofenol), se conjuga con ácido araquidónico por medio de la enzima hidrolasa de amida de ácidos grasos (FAAH). El resultante es N-araquidonoilfenolamina, un compuesto conocido como AM404, potente inhibidor del transportador de araquidoniletanolamida (AEA), el principal cannabinoide endógeno. La N-araquidonoilfenolamina además es agonista en los receptores TRPV1 y por otro lado la inhibición de la recaptación de araquidoniletanolamida (AEA), lleva a niveles aumentados de cannabinoides endógenos.

En un ensayo en ratas con hot plate, el efecto analgésico del paracetamol se previene con dos antagonistas de los receptores CB1 (AM281 y SR141716A) a dosis que previenen la actividad analgésica del agonista CB1 HU210. Esta abolición del efecto analgésico provocada por el bloqueo a los receptores cannabinoides orientaba hacia el SCE como sistema que media el efecto analgésico del paracetamol.

De esta manera podemos inferir que el paracetamol es un pro-farmaco, logrando analgesia por medio del agonismo indirecto cannabinoide.

Según investigaciones realizadas con animales en la Facultad de Medicina de Dartmouth en New Hampshire, EE.UU., tras una agresión quirúrgica es necesaria la señalización endocannabinoide vía receptores cannabinoides para limitar la hipersensibilidad del comportamiento y la señalización proinflamatoria de los astrocitos. Los autores sugieren "que las estrategias terapéuticas destinadas a mejorar la señalización endocannabinoide pueden evitar que los pacientes quirúrgicos desarrollen dolor persistente o crónico."

Investigadores de la Universidad de Frankfurt, Alemania, han estudiado el mecanismo de acción del R-flurbiprofeno en el dolor neurológico. Han visto que inhibe la enzima amidohidrolasa de ácidos grasos (FAAH), responsable de la degradación de la

anandamida. Llegan a la conclusión de que R-flurbiprofeno "mejora los mecanismos endógenos regenerando la estabilidad después de una lesión axonal y mitigando el dolor neurológico crónico mediante la modulación del SCE".

Estudios llevados a cabo en la Universidad de Modena y Reggio Emilia (Italia) apoyan la evidencia de que el ácido acetilsalicílico (aspirina) y los cannabinoides actúan de forma sinérgica en la reducción del dolor. Para ello los autores utilizaron el cannabinoide sintético HU210. En dicha interacción participan receptores de la serotonina y de los cannabinoides. Concluyen afirmando que "la combinación a dosis baja de cannabinoides y AINEs puede ser interesante desde el punto de vista terapéutico."

También es interesante revisar los estudios llevados a cabo en la Universidad de Miami, EE.UU., el efecto de alivio del dolor del cannabinoide sintético WIN 55,212-2 no provoca desarrollo de tolerancia tras 7 días de tratamiento en un modelo en rata de dolor neurológico por lesión de la médula espinal. Por el contrario, la eficacia de la morfina disminuyó durante el mismo periodo de tratamiento.

Cannabinoides y espasticidad

En los últimos diez años se han llevado a cabo experiencias en modelos animales con parámetros específicos y muy controlados, sobre enfermedades neurológicas autoinmunes como la EM. Tanto el THC como algunos cannabinoides sintéticos y los endógenos han mostrado efecto antiespástico y sobre el control del temblor. También hay estudios que sugieren que podrían tener algún efecto beneficioso sobre la progresión de la enfermedad.

En modelos experimentales de enfermedades autoinmunes del cerebro, la médula espinal y el ojo, se ha observado que la progresión de estas enfermedades es más rápida en los ratones transgénicos sin receptores CB1 (knockaout) que en los controles. La administración de THC y Win-55,212-2 produce retardo en el avance de la enfermedad.

La falta de un tratamiento eficaz para la EM ha hecho que muchos pacientes con esta enfermedad buscaran alternativas terapéuticas, sobre todo para aliviar síntomas como la espasticidad. La Sociedad de Esclerosis Múltiple del Reino Unido estima que como mínimo 1.000 de los 85.000 pacientes con EM de este país utilizan marihuana para paliar sus síntomas.

También hay descripciones de numerosos casos anecdóticos de pacientes con EM y LM que han referido mejoría de la espasticidad y de otros síntomas con el uso de cannabis.

Ensayos clínicos con cannabis y cannabinoides en el tratamiento de la espasticidad

El Instituto Catalán de farmacología realizó en 2005 una revisión cualitativa del uso de cannabinoides en espasticidad , en él se analizan los ensayos clínicos realizados con una metodología adecuada hasta ese momento. Posteriormente se han realizado dos ensayos sobre pacientes con EM y dos con LM que también revisamos.

Estos ensayos son muy heterogéneos, sobre todo en cuanto al tipo de pacientes incluidos (EM y LM), los preparados cannabinoides y sus dosis, la duración de los tratamientos y la medida de eficacia.

Esclerosis múltiple

La duración de los estudios analizados en la revisión del Insituto Catalán de farmacología fue muy variable, entre 3 días y 20 semanas. Las variables objetivas de medida de la espasticidad fueron: reflejos tendinosos profundos, resistencia al estiramiento muscular, digit spam y la escala de Ashworth. Las variables subjetivas fueron mejoría de la espasticidad en una escala analógica visual, la evaluación clínica por parte del médico y del paciente y frecuencia de espasmos musculares. En cuatro estudios también se evaluaron variables secundarias de discapacidad, calidad de vida, impresión global, síntomas urinarios y/o movilidad. ,

La edad de los pacientes fue de 22 a 64 años. El THC por vía oral produjo una mejoría de la espasticidad objetivada también por los investigadores. En dos ensayos, el THC a dosis de 5-25 mg al día y un extracto de cannabis con el mismo contenido de THC, ambos administrados por vía oral, no mostraron eficacia antiespástica medida con la escala de Ashworth, aunque la sensación subjetiva de mejoría de la espasticidad fue favorable según los pacientes.

En los estudios en los que se midió la calidad de vida, la movilidad, la mejoría del dolor y la mejoría subjetiva de la espasticidad, los resultados fueron favorables a los cannabinoides.

En agosto del 2004 se publico el resultado de un ensayo clínico sobre EM realizado sobre 57 pacientes, con un extracto estandarizado en cápsulas conteniendo 2,5 mg de THC y 0,9 mg de CBD. Se dividió en dos grupos, el A realizó una escala en las dosis de 15 mg hasta un máximo de 30 mg aumentando 5 mg por día si se toleraba, permaneciendo bajo la medicación activa durante 14 días antes de comenzar el placebo. Los pacientes del grupo B comenzaron con placebo por siete días, cruzaron al período activo 14 días y cerraron con un período de tres días de placebo. Las medidas utilizadas en el estudio incluyeron el reporte diarios de frecuencia de espasmos, la escala de Ashworth, el Indice de movilidad Rivermead, la caminata de 10 minutos, el test de los 9 hoyos (nine-hole peg test), test PASAT y el digit span test. El resultado en los 50 pacientes incluidos en el análisis de intensión de tratar, no se objetivó de forma estadísticamente significativa al tratamiento activo comparado con el placebo, pero con tendencia a favorecer el tratamiento activo en relación a la frecuencia de los espasmos, movilidad y mejora del sueño. En los 37 pacientes que recibieron al menos el 90% de la dosis prescripta, mejoras en la frecuencia de los espasmos (P=0,013) y movilidad después de excluir a un paciente que cayó y paro de caminar (P=0,01). Los eventos adversos fueron levemente más frecuentes durante el tratamiento activo, y los síntomas de toxicidad, que fueron en general leves, fueron más pronunciados durante la fase activa. Los autores concluyen que el extracto estandarizado de cannabis sativa puede disminuir la frecuencia de espasmos y aumentar la movilidad con efectos adversos tolerables en pacientes con EM y espasticidad persistente que no responden a otras drogas.

Por último en el 2007 se publicó un ensayo clínico sobre la eficacia, tolerabilidad y seguridad de un extracto estandarizado de pulverización orofaríngeo conteniendo 2,7 mg THC y 2,5mg CBD, doble ciego, randomizado, controlado con placebo. Un total de 189 pacientes fueron randomizados para recibir la preparación activa (n=124) o placebo (n=65) durante 6 semanas. El resultado primario era el cambio en la Escala de calificación numeral de la espasticidad (Numerical Rating Scale of spasticity), realizada por el paciente. Los resultados secundarios incluyeron la Escala de Ashworth, y la medida de espasmos. El análisis primario de la eficacia en la población ITT (n = 184) mostró que la preparación activa era significativamente superior (P = 0,048). Las medidas de eficacia secundaria fueron todas favorables a la preparación activa, 40% de los sujetos alcanzaron >30% del beneficio (P = 0,0014). Ocho abandonos fueron atribuidos a eventos adversos; seis en la preparación activa y dos en el placebo. Los autores concluyen que la medicina a base de cannabis puede ser un nuevo agente útil para el alivio sintomático de la espasticidad en EM.

Lesiones medulares

La espasticidad es un síntoma frecuente de los pacientes que sufren una lesión medular traumática o por otra causa. Aunque las pruebas clínicas sobre la eficacia del cannabis y los cannabinoides en esta indicación son escasas, los resultados sugieren un posible efecto beneficioso, tanto en el tratamiento de la espasticidad como el del dolor (véase: cannabinoides y dolor crónico)

En un estudio cruzado, a doble ciego, de 20 días de duración, el THC a dosis alta (35 mg al día por vía oral) mostró un efecto antiespástico objetivo en dos de los cinco pacientes parapléjicos lesionados medulares que se incluyeron.

Se realizó un estudio open label en 2007 para determinar dosificación de futuros estudio randomizado, doble ciego controlados con placebo. En este estudio se comparó la eficacia y efectos adversos de THC oral y THC-hemisuccinato rectal en pacientes con LM. Veinticinco pacientes fueron incluidos en este estudio. La suma del score de espasticidad disminuyó significativamente en el tratamiento activo que duró 6 semanas (P = 0,001). Los autores concluyen que el THC es una droga efectiva y segura para el tratamiento de la espasticidad, y que al menos 15-20 mg por día son necesarios para alcanzar un efecto terapéutico.

Por último, se publicó en mayo de este año un estudio realizado en Canadá sobre el efecto de la nabilona sobre la espasticidad en pacientes con LM. El diseño fue doble ciego, controlado con placebo y cruzado. Doce pacientes fueron reclutados (n = 12) con LM y espasticidad. Un sujeto abandonó el estudio por una causa no relacionada. Once sujetos completaron el estudio; la edad promedio fue de 42,36 años; 6 pacientes con tetraplejía y 5 con paraplejía. Los participantes recibieron nabilona o placebo durante 4 semanas. Después, y tras 2 semanas de lavado, se cruzaron al otro medicamento. Los enfermos iniciaron el tratamiento con 0’5 mg de nabilona una vez al día con la opción de aumentarlo a 0’5 mg dos veces al día. Uno de los sujetos se retiró durante la fase de placebo por una estenosis urinaria y 11 completaron el estudio. Los resultados mostraron una disminución significativa en la escala de Ashworth en el grupo muscular mas involucrado (P = 0,003) así también como en el escore total (P = 0,001). Los efectos secundarios fueron leves y tolerables, concluyendo que la nabilona puede ser beneficiosa para reducir la espasticiad en LM, y recomendando ensayos más largos con un período de tratamiento prolongado con opción a incrementar la dosificación.

Cannabinoides y movimiento.

La integración y relaciones del sistema endocannabinoide y el movimiento es compleja. El ejercicio puede producir cambios en las sensaciones y estado mental caracterizados por ansiólisis, analgesia, sedación y sensación de bienestar. Descubrimientos recientes contradicen la hipótesis de que sólo las endorfinas serían responsables de estos efectos y sugieren que son cambios en la concentración sérica de endocannabinoides y de la actividad de dicho sistema la explicación para algunos de estos fenómenos . Según el boletín del 7 de junio de la IACM, investigaciones realizadas con animal sobre ejercicio voluntario, utilizando una rueda de correr a libre disposición, produjeron un aumento de la densidad de receptores CB1 y del contenido del endocannabinoide anandamida en el hipocampo cerebral. El ejercicio también aumenta la formación de nuevas células nerviosas en el hipocampo. Los científicos concluyen diciendo que su investigación sugiere que "el sistema endocannabinoide en el hipocampo es sensible a los cambios ambientales y sugieren que se trata de un mediador de la plasticidad inducida por la experiencia", y por lo tanto de la adaptación de los procesos en esta región cerebral.

Es interesante resaltar que en el seguimiento de 12 meses de la CAMS (Cannabinoids in Multiple Sclerosis Study) se produce una disminución de la espasticidad cuantificable en la escala de Ashworth . Cabe preguntarse si esta disminución cuantificable obedece a una mejora de la capacidad neuroplástica del SNC.

Si bien no está claro que los cannabinoides puedan colaborar con efectos neuroplásticos que aumenten la efectividad de la rehabilitación, la disminución de la espasticidad y el dolor neuropático, el control vesical y el descanso nocturno, son todos aspectos que inciden directamente en la calidad de vida del paciente, en su capacidad de integración y relación y por ende en la calidad de su rehabilitación.

Otros usos potenciales de los cannabinoides en neurología

Investigaciones sobre la función del sistema endocannabinioides como agentes neuroprotectores:

Es interesante revisar la neuroprotección mediada por cannabinoides. , , , , , Los agonistas RCB inhiben la transmisión sináptica glutamatérgica, implicada en la exitotoxicidad de células nerviosas y la pérdida de sinapsis. La lesión cerebral dispara la liberación de mediadores nocivos como el glutamato, citoquinas (como el factor de necrosis tumoral-α) y especies reactivas de oxígeno (ROS) que inducen la muerte de neuronas y células gliales. Vasoconstrictores como la endotelina (ET) y tromboxano, también se elevan luego del daño cerebral, y contribuyen, actuando en la vasculatura cerebral local, en el desarrollo de la isquemia. Los agonistas cannabinoides inhiben la liberación de glutamato, ROS, citoquinas, y la actividad de la ET. Algunos terpenos y otros cannabinoides presentes en la planta que no se unen a los RCB también han demostrado ser neuroprotectivos, por ser poderosos antioxidantes, y posiblemente por mecanismos aún no dilucidados completamente como la acción directa sobre el sistema glutamatérgico, o el aumento de afinidad y potencia de otros cannabinoides ligandos de los RCB. Todos estos mecanismos de los endocannabinoides contribuyen a la cerebroprotección.

En Italia, investigadores han comparado los niveles en sangre de 10 pacientes con accidente cerebrovascular agudo dentro de los seis horas después del comienzo de los síntomas comparado con 8 sujetos controles, comprobando que el nivel del endocannabinoide anandamida fue significativamente mayor en los primeros. Se encontró una correlación positiva entre los niveles sanguíneos de anandamida y el volumen de la lesión, indicando que la síntesis y liberación de anandamida es un mecanismo para mitigar la lesión celular.

En un estudio realizado en la Universidad de Leipzig, Alemania, se determinaron las concentraciones séricas de los endocannabinoides anandamida (AEA), 2-araquidonil-glicerol (2-AG) y oleoiletanolamida (OEA) a 20 pacientes con apnea del sueño y 57 controles sanos. En los enfermos con apnea del sueño la concentración séricas de OEA se duplicó en comparación con los controles. Los investigadores concluyen diciendo que las altas concentraciones de OEA "podrían interpretarse como mecanismo neuroprotector frente a factores de estrés oxidativo crónico y para aumentar la vigilia en pacientes con insomnio nocturno e hipersomnolencia diurna."

Estudios realizados en la Universidad Tor Vergata de Roma, Italia, los niveles de anandamida en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Parkinson son más del doble comparado con los controles sanos. Después de un

tratamiento crónico con levodopa estos niveles se normalizan. Los científicos destacan que "el anormal aumento de la anandamida podría reflejar un mecanismo compensatorio que se establece en el curso de la enfermedad de Parkinson destinado a normalizar la

disminución de dopamina".

Estos datos tienen un indudable interés para el tratamiento tanto de episodios agudos de neurodegeneración (ictus cerebral y trauma), previniendo el daño inicial, mejorando la resolución de la zona de penumbra y la recuperación posterior. Estos efectos también también se comprueban en modelos animales de encefalopatía hipóxica isquémica perinatal. Este devastador cuadro de asfixia perinatal es la causa más frecuente de lesión cerebral en recién nacidos, y los recursos para la prevención y el tratamiento del daño cerebral posterior a la asfixia continúan siendo muy limitados en la práctica clínica. También se han sugerido como posibles herramientas terapéuticas en enfermedades neurodegenerativas crónicas como el Parkinson, Huntington o Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer (AD) es la principal causa de demencia entre los acianos. Se caracteriza por la deposición acelerada de péptido amiloideo (A ) junto con activación microglial en forma de placas seniles. El El 9-tetrahidrocannabinol (THC), inhibe competitivamente la enzima acetilcolinesterasa (AChE), previniendo la agregación inducida por AChE del péptido amiloideo, el marcador clave en esta patología. Los cannabinoides se unen al sitio periférico aniónico del la AChE, la zona crítica implicada en la amiloidogénesis, impactando directamente en la progresión de esta enfermedad. Comparados con las drogas prescritas actualmente para el tratamiento de la AD, el THC es un inhibidor considerablemente superior de la agregación amiloidea. Además previenen la activación microglial inducida por A , evitando las cascadas nocivas, como la liberación de factor de necrosis tumoral-α o el estrés oxidativo. El efecto neuroprotector de los cannabinoides en la AD implica adaptaciones a corto plazo a stress neuronal, como limitar la exitotoxicidad, así como adaptaciones a largo plazo, como aumentar la neurogénesis, estimulando la transcripción de factor neurotrópico derivado del cerebro (brain-derived neurotrophic factor). Reducirían el stress oxidativo, neuroinflamación (reduciendo la transcripción de citoquinas pro-inflamatorias y aumentando la transcripción de especies antiinflamatorias como la IL-1ra) y apoptosis evocada por el péptido A , al mismo tiempo que promueven los mecanismos de reparación intrínsecos del SNC.

Según una revisión realizada por científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, EE.UU., ya hay disponible suficientes datos científicos para respaldar la realización de ensayos clínicos con cannabis en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Señalan que "los datos preclínicos indican importantes efectos antioxidantes, anti-inflamatorios y neuroprotectores del cannabinoides", los cuales pueden ser útiles para retrasar la progresión de la enfermedad. En los últimos años se han llevado a cabo varios estudios con animales que demuestran que los cannabinoides podrían tener un efecto retrasante en la aparición de la enfermedad y mejora en la supervivencia. Por ejemplo, un cannabinoide sintético que se acopla selectivamente al receptor CB2 demostró prolongar la supervivencia en un estudio realizado en 2007. La inyección a ratones diaria del AM-1241, agonista selectivo de los CB2, aumentó el tiempo de supervivencia a partir del inicio de la enfermedad en un 56 por ciento. En un estudio de 2006 la administración a los animales de un cannabinoide sintético (el WIN 55,212-2) y la inhibición de la degradación de los endocannabinoides retrasó la aparición de la enfermedad sin afectar el tiempo de supervivencia. Además, el cannabis tiene muchas propiedades que pueden ser útiles en el tratamiento sintomático de la ELA. Incluyen analgesia, relajación muscular, broncodilatación, reducción salival, estimulación del apetito e inducción del sueño, y de forma anecdótica es utilizado por muchos enfermos de ELA. Los investigadores declaran que "los ensayos clínicos con cannabis son el siguiente paso lógico, como modificador del curso de la enfermedad y como tratamiento sintomático. Basándonos en los datos científicos disponibles actualmente, es razonable pensar que el cannabis podría retrasar de manera significativa la progresión de la ELA, lo que podría aumentar la expectativa de supervivencia y reducir sustancialmente la carga global de la enfermedad".

Como agentes neurorregeneradores:

Estudios en ratas demostraron un efecto neurorregenerativo de los cannabinoides. , El giro dentado del hipocampo en el cerebro de mamíferos adultos contiene células madre nerviosas (NS/PCs) capaces de generar nuevas neuronas. Los agonistas CB1 catalizarían el desarrollo de nuevas células nerviosas en esta zona, implicada en la memoria y el comportamiento. El uso crónico pero no agudo de un agonista cannabinoide (HU210) favoreció la proliferación de células nerviosas en el hipocampo produciendo un efecto ansiolítico y antidepresivo. Otras drogas lícitas e ilícitas analizadas hasta el momento (nicotina, cocaína, alcohol, opiáceos) disminuyen la neurogénesis en el hipocampo del adulto. Los cannabinoides serían la única droga ilícita capaz de incrementar el número de neuronas, y esto se relacionaría con efectos ansiolíticos y antidepresivos.

También disminuye la inflamación y mejora la memoria en ratas de edad avanzada, y atenúa los efectos del envejecimiento en relación a neuroinflamación y la neurogénesis. En el hipocampo de estas ratas también produjo formación de nuevas neuronas.

Asimismo el sistema cannabinoide ha demostrado ser una potencial vía terapéutica para el tratamiento de desórdenes relacionados con la ansiedad y stress post-traumático en modelos animales , , y en un ensayo clínico comorbilidades que se deben tenerse en cuenta en lesionados medulares, traumatizados craneoencefálicos y accidentes cerebrovasculares.

Cannabinoides como suplemento.

Al contrario de la inmensa mayoría de los fármacos y drogas recreativas, los cannabinoides botánicos tienen una toxicidad notablemente baja para células y órganos saludables. No se ha alcanzado la dosis letal para dichos compuestos, y se postula que no es posible alcanzarla.

Los efectos adversos, de carácter leve, devienen en su mayoría de su psicoactividad y pueden traducirse en disforia, amnesia, alteraciones motoras o de la percepción y otros efectos adversos cognitivos o alteraciones del sistema nervioso autónomo. Si bien se sigue buscando cannabinoides no psicoactivos, es muy interesante que el uso regular desarrolle tolerancia a ellos y disminuya su incidencia.

El SCE tiene la función de mantener la homeostasis/homeocinesis, jugando un rol central en la regulación del apetito, control de la ansiedad, presión arterial, masa ósea, reproducción y control motor entre otras funciones del organismo. En los estudios realizados con ratones genéticamente modificados que no expresan elementos propios del sistema endocannabinoide se producen muerte prematura y fallas en la adaptación al entorno.

Hoy se especula que uno de los orígenes de determinadas enfermedades –incluyendo migraña, fibromialgia, síndrome del colon irritable y otras enfermedades cuyos síntomas clínicos son aliviados por el cannabis- se debe a una alteración o deficiencia del SCE. La administración de cannabinoides exógenos botánicos supliría la carencia constitutiva. Este concepto ya ha llegado al periodismo de divulgación.

Conclusiones

Porque la kinesiología es una disciplina relativamente nueva dentro de las ciencias de la salud, debemos estar actualizados. La perspectiva kinésica viene desde una visión global de la salud del individuo, siempre basada en la evidencia científica, y bajo esta mirada los cannabinoides aparecen como una herramienta útil en el tratamiento de síntomas neurológicos. No pueden obviarse desde la perspectiva académica y de investigación, ya que los mismos pacientes han comenzado a utilizarlos por haber comprobado empíricamente que generan alivio. La experiencia clínica bien controlada se desarrolla lentamente, pero los casos anecdóticos de sus usos medicinales se reproducen imparablemente en la historia antigua y contemporánea. Por ello también interesa darle un marco formal a la investigación sobre su eficacia, sea en la espasticidad u otros parámetros, aunque la pregunta más importante a contestar en los años por venir es si realmente pueden mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Como con cualquier otro tratamiento sintomático, el tratamiento de la espasticidad debe ser individualizado. Los fármacos utilizados comúnmente para tratarla (baclofeno, la tizanidina, el dantroleno y el diazepam) han mostrado eficacia antiespástica pero los ensayos clínicos son escasos, con pocos pacientes, con cortos períodos de seguimiento, sin uniformidad en las variables analizadas y con resultados poco relevantes desde un punto de vista clínico. Efectos indeseados de estos fármacos, como somnolencia, alteraciones motoras, hipotonía y la debilidad muscular, pueden interferir o empeorar la autonomía del paciente, no siendo del todo satisfactorias.

En los pacientes con esclerosis múltiple, y en los lesionados medulares por causa traumática o por otras causas, la espasticidad es un síntoma frecuente. La finalidad de su tratamiento es reducir el exceso del tono muscular en las extremidades afectadas con el objetivo de incrementar la capacidad funcional del paciente y reducir la incomodidad.

Actualmente hay pruebas preclínicas y clínicas suficientes para afirmar que los cannabinoides exógenos y endógenos disminuyen la espasticidad y que estos efectos están mediados por los receptores cannabinoides CB1 y CB1. Aunque hasta el momento no se les había atribuido un papel en el SNC, los receptores CB2 participarían en parte en el control de la espasticidad.

Los estudios experimentales en modelos animales de EM y algunos ensayos clínicos sugieren que los cannabinoides exógenos y el sistema endocannabinoide podrían tener un papel en el desarrollo y el tratamiento de la EM. Esta posibilidad abre nuevas alternativas terapéuticas con un mejor perfil de efectos indeseados, como por ejemplo los inhibidores de la degradación de los endocannabinoides o los cannabinoides más selectivos sobre los receptores CB2. No obstante, de momento no hay ensayos clínicos que evalúen su eficacia en el tratamiento de la espasticidad.

Aunque no siempre se haya comprobado la eficacia antiespástica según variables objetivas, sí pueden mejorar la sensación de rigidez, el dolor y la calidad del sueño y podrían ser de utilidad en los pacientes que no responden a los tratamientos antiespásticos disponibles que, por otra parte, no han mostrado tampoco una clara eficacia.

Son necesarios ensayos clínicos metodológicamente correctos y de larga duración con un número suficiente de pacientes, que evalúen la eficacia del cannabis y los cannabinoides en el tratamiento de la espasticidad. Estos estudios deberían incluir variables secundarias para evaluar los síntomas urinarios, el temblor y el dolor, así como variables de calidad de vida y de evaluación de las actividades de la vida diaria.

En la actualidad hay en marcha varios estudios que cumplen estos criterios metodológicos. Será necesario esperar sus resultados para definir el posible lugar en terapéutica del cannabis y sus derivados en el tratamiento sintomático de la espasticidad, y otros síntomas neurológicos.

APENDICE

Protocolo de ensayo clínico con cannabinoides para tratar espasticidad en lesionados medulares.

El propósito fundamental de un ensayo clínico es determinar si un fármaco es bueno o no para el tratamiento de determinada enfermedad y proveer una evidencia sólida sobre la validez de los resultados. Para evitar sesgos se han diseñado los ensayos comparativos, controlados, aleatorizados y doble ciego. La validez dependerá de la precisión estadística y del grado de representatividad de la muestra seleccionada. El sustento racional para la ejecución de un ensayo clínico se resume en cuatro aspectos: a) buena chance de obtener resultados positivos (experimentación clínica y pre-clínica); b) Investigación de una práctica que si bien está aceptada no ha sido rigurosamente evaluada; c) Pérdida o escasa eficacia de los tratamientos utilizados hasta el momento. d) evaluación en mayor profundidad de regímenes de uso (toxicidad, farmacocinética).

Actualmente los cannabinoides en diversas formas se hallan en fase II, III y IV.

Consideraciones para el diseño de un ensayo clínico.

La fundamentación y presentación de los objetivos de la investigación, preparación de formularios para la recolección de datos. Protocolo pormenorizado para la evaluación por el comité de bioética.

Variables a tener en cuenta:

a) criterio respecto del conocimiento sobre el tipo de tratamiento que reciba el paciente.

b) configuración de los grupos a tratar.

c) de que manera se constituirá el grupo control.

d) Cuál es el valor delta, cual nivel de diferencia entre fármacos es considerada clínicamente significativa.

e) Cuales serán las escalas de eficacia con que trabajaremos: semicuantitativa (escala de Ashwort, Escala de Penn), cuantitativa (VAS).

f) de que manera se recogerán los efectos adversos para el análisis de la inocuidad.

Lineamientos éticos:

“Nunca será ético actuar en pos de un propósito que no es el de aquellos que no tienen poder” Oscar Botasso.

a) El proyecto debe ser sólido científicamente, debe ser una pregunta concreta y un diseño correcto que la responda.

b) Debe sopesar siempre riesgo/beneficio.

c) Debe mantenerse la confidencialidad.

d) Profunda autocrítica del investigador ante cualquier forma de presión sobre el paciente para que participe del estudio en pos de un bien mayor.

e)En el caso de que los participantes del ensayo sean personas carenciadas debe evitarse los sesgos de la selección desigual de candidatos y el abuso, entendido como la selección del investigador por razones ajenas a lo científicamente correcto.

Consentimiento Escrito Informado (CEI)

La comisión de revisión presta especial atención a como fue preparado el CEI:

a) debe explicar al participante que se trata de una investigación, poniéndolo al tanto de los posibles riesgos y beneficios.

b) describir los procedimientos del estudio y la duración del mismo.

c) Referir posibles incomodidades.

d) Indicar que tratamientos adicionales o alternativos existen al presente.

e) especificar que medidas se adoptarán de observarse toxicidad y a quién contactar de producirse dicha eventualidad.

f) asegurar la confidencialidad de los datos.

g) indicar que la participación es voluntaria y puede retirarse en cualquier momento del estudio sin que ello afecte su derecho de ser tratado y controlado por su enfermedad.

h) aclarar que será notificado ante cualquier información que surja sobre el tratamiento administrado que pueda afectar su decisión de seguir siendo tratado en el estudio.

i) mencionar si existen circunstancias por las cuales sería excluido y que actitud se tomará al respecto.

La documentación a evaluar por el comité de ética de tal manera es:

A) Protocolo y modificaciones posteriores si las hubiera.

B) Nota de invitación del laboratorio al responsable del centro.

C) Curriculum Vitae del investigador principal.

D) Curriculum Vitae de los co-investigadores.

E) Declaración de los investigadores respecto de su aceptación a ser integrantes del grupo.

F) Formulario CEI que deberá firmar el paciente.

G) Certificación de los valores normales de laboratorio con firma del director.

H) Antecedentes del fármaco (Drug Investigator Brochure).

I) Seguro para cubrir riesgos eventuales.

J) Formulario para comunicación de efectos adversos.

Los contenidos de un protocolo de ensayo clínico:

1. Título: Eficacia de los agonistas cannabinoides en la espasticidad por LM

2. Sitio de realización: Ilar, hospitales públicos, centros de APS, clínicas.

3. Investigadores: Médico Clínico, Farmacólogo, Kinesiólogo.

4. Comité de revisión institucional: Ministerio de salud Nacional-Provincial/UNR/UNSAM-FGR

5. Resumen: véase información previa.

6. Justificación: véase información previa.

7. Objetivos: Evaluar la eficacia antiespástica del cannabinoides sintético nabilona.

8. Definición del paciente: Criterios de inclusión: Pacientes con lesión medular de 18 a 65 años, lesión C5 e inferiores (ASIA A-D), de un años de evolución o más. Deben tener un nivel de lesión estable y con espasticidad moderada (Ashworth menor o igual a 3) sin alteraciones cognitivas. Criterios de exclusión: enfermedad cardíaca, historia de desórdenes psicóticos, sensibilidad previa a la marihuana u otros agentes cannabinoides, disfunción hepática severa, deterioro cognitivo, enfermedad grave en otra área del cuerpo, embarazo o amamantamiento, historial de drogadependencia, uso de cannabis menos de 30 días antes del estudio o que no quiera dejar de consumir durante el estudio, o tienen contracturas tendinosas fijas.

9. Diseño del estudio y definición del tratamiento: Doble ciego, asiganción aleatoria y cruzada, controlado con placebo. Recibirán o el agente activo o el placebo ( 0,5 mg por día con opción a incremetar a 0,5 mg dos veces por día) durante un período de cuatro semanas de duración con dos semanas de whashout entre ellas. Después del lavado se los pasa al otro tratamiento.

10. Tratamientos concomitantes: La medicación utilizada para tratar la espasticidad no debe sufrir modificaciones por al menos 30 días antes de la inclusión, ni haber recibido inyecciones de toxina botulínica a menos de 4 meses.

11. Mediciones clínicas y bioquímicas de eficacia y seguridad: La medición primaria será la Escala de Ashworth en el grupo muscular mas implicado, elegido por el paciente y el clínico; las mediciones secundarias serán las Escala de Penn, el promedio de la Escala de Ashworth para ocho grupos musculares de cada hemicuerpo y la Visual Analog Scale para el dolor asociado a la espasticidad.

12. Análisis de datos.

13. Cuestiones administrativas.

14. Consentimiento informado.

15. Comité de revisión institucional o comité de ética.

16. Confidencialidad.

17. Efectos adversos.

18. Firma de los investigadores.

Bibliografía principal:

- Janet E. Joy, Stanley J. Watson, Jr., and John A. Benson, Jr., Editores. Marijuana and Medicine: Assessing the Science Base, Institute Of Medicine, National Academy Press Washington, D.C. 1999.

-Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC), Guía Básica sobre los Cannabinoides, Ministerio del Interior, Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas, España, Julio 2002.

-The House of Lords (Parlamento del Reino Unido) , Science and Technology Committee, Cannabis: The Scientific And Medical Evidence, 4 Nov 1998.

-Grant I., Rael Cahn B., Cannabis and endocannabinoid modulators: Therapeutic promises and challenges, Clinical Neuroscience Research, 2005.

-Iversen, Leslie Cannabis and the brain, Journal of Neurology, University of Oxford, Junio del 2003.

-Gonzalez R., E. Martin I., Grant. Marijuana. En: Ari Kalechstein, Wilfred G. van Gorp. Neuropsychology and Substance Use State-of-the-Art and Future Directions. Psychology Press, abril 2007.

-Tongtong Wang MSc, Jean-Paul Collet PhD MD, Stan Shapiro PhD, Mark A. Ware MBBS MSc, Adverse effects of medical cannabinoids: a systematic review. CMAJ 2008;178(13):1669-78

-Mohamed Ben Amar. Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential. Journal of Ethnopharmacology 105 (2006) 1–25.

-Oscar Botasso, Lo esencial en investigación clínica, 2º ed. –Rosario: Corpus Libros Médicos y Científicos, 2006.

Bibliografía general:

Ernest L. Abel, Marijuana - The First Twelve Thousand Years. Springer, 1980.

Russo E., Jiang H., Li X.,, Sutto A., Carboni A., Del Bianco, F., Mandolino G., et al. Phytochemical and genetic analyses of ancient cannabis from Central Asia, Journal of Experimental Botany, Vol. 59, No. 15, pp. 4171–4182, 2008

American Medical Asociation, REPORT 3 OF THE COUNCIL ON SCIENCE AND PUBLIC HEALTH (I-09) Use of Cannabis for Medicinal Purposes (Resolutions 910, I-08; 921, I-08; and 229, A-09)

Antonio Escohotado. Historia elemental de las drogas. Ed. Anagrama, Barcelona, 1996.

Eugenio Zaffaroni, Antonio Escohotado, Silvia Inchaurraga y otros. Las drogas, entre el fracaso y los daños de la prohibición. Ed. CEADS-UNR/ARDA. Rosario 2003

News of the Federal Association of the Pharmaceutical Industry del 4 de mayo de 2010

http://americansforsafeaccess.org/downloads/AMA_Report.pdf

http://www.upi.com/Top_News/US/2010/03/24/California-will-vote-on-legalizing-pot/UPI-14341269443356/

http://www.lanacion.com.ar/nota.asp?nota_id=806151

E. Montané, A. Vallano, and J. R. Laporte, Oral antispastic drugs in nonprogressive neurologic diseases, Neurology 2004;63:1357-1363.

Apuntes de cátedra Psicomotricidad y Neurodesarrollo, Prof. Titular: Silvio Falcolni.

AJ Brown, Novel cannabinoid receptors British Journal of Pharmacology (2007) 152, 567–575; doi:10.1038/sj.bjp.0707481; published online 1 October 2007.

S E O'Sullivan, Cannabinoids go nuclear: evidence for activation of peroxisome proliferator-activated receptors Article first published online: 29 JAN 2009. DOI: 10.1038/sj.bjp.0707423

Zhang M, Martin BR, Adler MW, Razdan RK, Tuma RF. Modulation of the balance between cannabinoid CB(1) and CB(2) receptor activation during cerebral ischemic/reperfusion injury. Neuroscience. 2008 Mar 27;152(3):753-60. Epub 2008 Jan 25.

Pacher P, Haskó G. Endocannabinoids and cannabinoid receptors in ischaemia-reperfusion injury and preconditioning. Br J Pharmacol. 2008 Jan;153(2):252-62. Epub 2007 Nov 19.

Gieringer, D. et al. Cannabis Vaporizer Combines Efficient Delivery of THC with Effective Suppression of Pyrolytic CompoundsJournal of Cannabis Therapeutics, Vol. 4(1) 2004 http://www.haworthpress.com/web/JCANT

Gonzalez, Martin, Grant, Marijuana. Neuropsychology and Substance Use, Psychology Press.

http://www.druglibrary.org/schaffer/hemp/general/who-index.htm

Tongtong Wang, MSc, Jean-Paul Collet, PhD MD, Stan Shapiro, PhD and Mark A. Ware, MBBS MSc, Adverse effects of medical cannabinoids: a systematic review, CMAJ • June 17, 2008; 178 (13). doi:10.1503/cmaj.071178.

Frisher M, Crome I, Martino O, Croft P. Assessing the impact of cannabis use on trends in diagnosed schizophrenia in the United Kingdom from 1996 to 2005. Schizophr Res. 2009 Sep;113(2-3):123-8. Epub 2009 Jun 27.

Iverson, Leslie. “Long-term effects of exposure to cannabis.” Current Opinion in Pharmacology 5(2005): 69-72.

Gertsch J, Leonti M, Raduner S, Racz I, Chen JZ, Xie XQ, Altmann KH, Karsak M, Zimmer A.

Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 1;105(26):9099-104. Epub 2008 Jun 23.

Cannabidiol: from an inactive cannabinoid to a drug with wide spectrum of action.Rev Bras Psiquiatr. 2008 Sep;30(3):271-80. PMID: 18833429

Zanelati T, Biojone C, Moreira F, Guimarães F, Joca S (December 2009). "Antidepressant-like effects of cannabidiol in mice: possible involvement of 5-HT receptors". British Journal of Pharmacology. do

Campos AC, Guimarães FS (August 2008). "Involvement of 5HT1A receptors in the anxiolytic-like effects of cannabidiol injected into the dorsolateral periaqueductal gray of rats". Psychopharmacology 199 (2):

A.W.Zuardi, et al, Effects of Cannabidiol in Animal Model Predective of Antipsychotic activity, Psychopharmacology 1991.

A.W. Zuardi, Cannabidiol, a Cannabis sativa constituent, as an antipsychotic drug, Brazilian Journal of Medical and Biological Research, Abr 2006.

D Koethe, F Schulze-Lutter, The endocannabinoid modulator cannabidiol as an antipsychotic, Pharmacopsychiatry 2005.

Morgan CJ, Curran HV (April 2008). "Effects of cannabidiol on schizophrenia-like symptoms in people who use cannabis". The British journal of psychiatry : the journal of mental science 192 (4): 306–7. doi:10.1192/bjp.bp.107.046649. PMID 18378995.

Holdcroft A, Maze M, Doré C, Tebbs S, Thompson S. A multicenter dose-escalation study of the analgesic and adverse effects of an oral cannabis extract (Cannador) for postoperative pain management. Anesthesiology. 2006 May;104(5):1040-6.

Nurmikko T, Serpell M, et al. Sativex Successfully Treats Neuropathic Pain Characterised by Allodynia: a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Pain. 2007: doi:10.1016/j.pain.2007.08.028M

Dain A, Repossi G, Das UN, Eynard AR, Role of PUFAs, the precursors of endocannabinoids, in human obesity and type 2 diabetes. Front Biosci (Elite Ed). 2010 Jun 1;2:1432-47.

Ranganathan M, Braley G, Pittman B, Cooper T, Perry E, Krystal J, D'Souza DC. The effects of cannabinoids on serum cortisol and prolactin in humans. Psychopharmacology (Berl). 2009 May;203(4):737-44. Epub 2008 Dec 16.

Wissel J, Haydn T, Müller J, Brenneis C, Berger T, Poewe W, Schelosky LD. Low dose treatment with the synthetic cannabinoid Nabilone significantly reduces spasticity-related pain : a double-blind placebo-controlled cross-over trial. J Neurol. 2006 Oct;253(10):1337-41. Epub 2006 Sep 20. PMID: 16988792 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Bertolini A, et al, Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drug Rev. 2006 Fall-Winter;12(3-4):250-75.

A. Ottani, S. Leone, M. Sandrini, A. Ferrari and A.Bertolini The analgesic activity of paracetamol is prevented by the blockade of cannabinoid CB1 receptors, European Journal of Pharmacology, Volume 531, Issues 1-3, 15 February 2006, Pages 280-281.

Alkaitis MS, et al. Evidence for a Role of Endocannabinoids, Astrocytes and p38 Phosphorylation in the Resolution of Postoperative Pain, PLoS One. 2010 May 28;5(5):e10891.

Bishay P, et al. R-flurbiprofen reduces neuropathic pain in rodents by restoring endogenous cannabinoids. PLoS One 2010;5(5):e10628.)

Ruggieri V, et al. The antinociceptive effect of acetylsalicylic acid is differently affected by a CB1 agonist or antagonist and involves the serotonergic system in rats. Life Sci. 2010 Mar 27;86(13-14):510-7. Epub 2010 Feb 12.

Hama A, et al. Sustained antinociceptive effect of cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 over time in rat model of neuropathic spinal cord injury pain. J Rehabil Res Dev 2009;46(1):135-43.)

Fundació Institut Català de Farmacología, USO TERAPÉUTICO DEL CANNABIS Y SUS DERIVADOS 2004, Espasticidad [http://www.icf.uab.es] http://terapiaocupacional50.files.wordpress.com/2007/12/espasticidad.pdf

Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related ton multiple sclerosis (CAMS study): multicentro randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;362:1517-

Vaney C, et al. Efficacy, safety and tolerability of an orally administered cannabis extract in the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Mult Scler. 2004 Aug;10(4):417-24. PMID: 15327040.

Vaney C. op. cit.

Collin C, et al. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2007 Mar;14(3):290-6. PMID: 17355549

Fundació Institut Català de Farmacología, Op. Cit.

Hagenbach U, et al. The treatment of spasticity with Delta9-tetrahydrocannabinol in persons with spinal cord injury. Spinal Cord. 2007 Aug;45(8):551-62. Epub 2006 Oct 17. PMID: 17043680

Pooyania S, et al. A randomized, double-blinded, crossover pilot study assessing the effect of nabilone on spasticity in persons with spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil. 2010 May;91(5):703-7. PMID: 20434606

A Dietrich, W F McDaniel Endocannabinoids and exercise Br. J. Sports Med. 2004;38;536-541 doi:10.1136/bjsm.2004.011718

Zajicek, J. (2004) The cannabinoids in MS study – final results from 12 months follow-up. Mult. Scler. 10 (Suppl), S115

Hee Jung Kim, Jonathan J. Waataja, and Stanley A. Thayer, Cannabinoids inhibit network-driven synapse loss between hippocampal neurons in culture, J Pharmacol Exp Ther. Author manuscript; available in PMC 2009 June 1.

Raphael Mechoulam,David Panikashvili y Esther Shohami, Cannabinoids and brain injury: therapeutic implications, TRENDS in Molecular Medicine Vol.8 No.2 February 2002.

S.Y. Zhuang et al. Cannabinoids produce neuroprotection by reducing intracellular calcium release from ryanodine-sensitive stores. Elsevier, Neuropharmacology 48, 2005.

Giovanni Marsicano et al, CB1 Cannabinoid Receptors and On-Demand Defense Against Excitotoxicity, Science vol. 302 Oct 2003.

R. Mechoulam and A. H. Lichtman, Stout Guards of the Central Nervous System, Science vol. 302 Oct 2003.

E Eljaschewitsch et al, The endocannabinoid anandamide protects neurons during CNS inflammation by induction of MKP-1 in microglial cells. Neuron 2006.

A. J. Hampson et al, Cannabidiol and (2)D9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants

Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 95, Jul 1998.

Naccarato M, et al. Possible Anandamide and Palmitoylethanolamide involvement in human stroke. Lipids Health Dis. 2010 May 14;9:47.

Jumpertz R, et al. Circulating Endocannabinoids and N-acyl-ethanolamides in Patients with Sleep Apnea - Specific Role of Oleoylethanolamide. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010 Apr 28. [En imprenta])

Pisani V, et al. Dynamic changes of anandamide in the cerebrospinal fluid of Parkinson's disease patients. Mov Disord 2010;25(7):920-4.)

Martínez-Orgado J, Fernández-Frutos B, González R, Romero E, Urigüen L, Romero J, Viveros MP. Neuroprotection by the cannabinoid agonist WIN-55212 in an in vivo newborn rat model of acute severe asphyxia. 1: Brain Res Mol Brain Res. 2003 Jun 10;114(2):132-9.

Fernández-López D, Pazos MR, Tolón RM, Moro MA, Romero J, Lizasoain I, Martínez-Orgado J. The cannabinoid agonist WIN55212 reduces brain damage in an in vivo model of hypoxic-ischemic encephalopathy in newborn rats. 1: Pediatr Res. 2007 Sep;62(3):255-60.

Kim D. Janda et al, A Molecular Link between the Active Component of Marijuana and Alzheimer's Disease Pathology, Mol. Pharm., August, 2006

Manuel Guzmán, et al, Prevention of Alzheimer’s Disease Pathology by Cannabinoids: Neuroprotection Mediated by Blockade of Microglial Activation, The Journal of Neuroscience, February, 2005.

VA Campbell and A Gowran, Alzheimer’s disease; taking the edge off with cannabinoids? British Journal of Pharmacology (2007) 152, 655–662

Carter GT, Abood ME, Aggarwal SK, Weiss MD. Cannabis and Amyotrophic Lateral Sclerosis: Hypothetical and Practical Applications, and a Call for Clinical Trials. Am J Hosp Palliat Care. 2010 May 3. [en imprenta])

Xia Zhang, Wen Jiang, Yun Zhang,Lan Xiao, Cannabinoids promote embryonic and adult

hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects. The Journal of Clinical Investigation, octubre 2005.

Aguado T, Stella N, Kokaia Z, Guzman M, et al. The endocannabinoid system drives neural progenitor proliferation. FASEB J. Oct 2005.

1 Marchalant Y., Cerbai F., Brothers H.M., Wenk G.L.: cannabinoid receptor stimulation is anti-inflammatory and improves memory in old rats. Neurobiology of aging 2008: 29 (12):1894-1901

Marchalant Y., Brothers H.M., Norman G.H., Karelina K., Devries A.C., Wenk G.L.: cannabinoids attenuate the effects of aging upon neuroinflammation and neurogenesis .. Neurobiol. Dis., 2009 Volume 34, Issue 2, May 2009, Pages 300-307

Jasmeer P Chhatwal, Enhancing Cannabinoid Neurotransmission Augments the

Extinction of Conditioned Fear, Neuropsychopharmacology, Nature Publishing Group 2005.

Sachin Patel and Cecilia J. Hillard Pharmacological evaluation of cannabinoid receptor ligands in a mouse model of anxiety: further evidence for an anxiolytic role for endogenous cannabinoid signaling, JPET, American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006.

Fraser GA: The use of a synthetic cannabinoid in the management of treatment-resistant nightmares in posttraumatic stress disorder (PTSD). CNS Neurosci Ther 2009,15:84-88.

D'Souza DC, et al, Blunted psychotomimetic and amnestic effects of delta-9-tetrahydrocannabinol in frequent users of cannabis. Neuropsychopharmacology. 2008 Sep;33(10):2505-16. Epub 2008 Jan 9.

http://health.blogs.foxnews.com/2010/03/10/are-you-cannabis-deficient/

Joan-Ramon Laporte, Principios Básicos de la Investigación Clínica, Barcelona, Fundació Institut Català de Farmacologia, actualizado 13 junio 2007. Disponible en:

Oscar Botasso, Lo esencial en investigación clínica, 2º ed. –Rosario: Corpus Libros Médicos y Científicos, 2006.

Crítica al programa “Bajada de Línea” sobre el cannabis.

2011-02-22T09:00:00.000-08:00

Pablo A. Ascolani

Hace unas pocas semanas el programa de Víctor Hugo Morales “Bajada de Línea” presentó el tema del cannabis. En general el nivel informativo fue bueno, el entrevistado fue Sebastián Basalo, director de la revista THC, quien tuvo algunos momentos brillantes.

La información médica fue poca, en parte correcta, en parte incorrecta, puntualmente algunas afirmaciones del Dr. Carlos Damín, que revisaremos. Urge hacer estas correcciones porque ahora el Dr. es parte de la Comisión Nacional de Políticas Públicas en Materia de Prevención y Control del Tráfico Ilícito de Estupefacientes, mostrando notables carencias formativas para esta tarea, al menos en relación a la toxicidad del cannabis.

Dentro de la declaraciones del doctor, encontramos la afirmación que los subproductos de la combustión de la marihuana y el tabaco “son terriblemente tóxicos y dañinos para el pulmón, pero que la marihuana posiblemente más”. Que genera cáncer de pulmón, de labios, de laringe, de faringe y de vejiga. Y habla también del síndrome amotivacional. Vamos a revisar la evidencia científica existente para comprobar la falsedad de estas afirmaciones.

Hay alteraciones histológicas comprobadas que produce el cannabis fumado es al sistema respiratorio. Inflama las vías aéreas hipertrofiando las glándulas mucosas y generando alteraciones epiteliales, predisponiendo a bronquitis crónica de diagnóstico clínico. Es decir se diganostica bronquitis crónica si el paciente padece tos y expectoración tres meses al año por dos años consecutivos aproximadamente. Pero curiosamente, no produce una disminución acelerada del FEV1 (Volumen espiratorio forzado en el primer segundo; es una medida espirométrica que da cuenta del nivel de obstrucción al flujo aéreo) en comparación con el no fumador, a diferencia del aumento de la caída del FEV1 producida por el tabaco. Esto posiblemente se deba a la acción inhibitoria de los cannabinoides sobre la síntesis de citoquinas inflamatorias y factores de crecimiento de parte de los leucocitos. En el caso del tabaco la síntesis es inducida, lo que lleva a la hipertrofia de la capa muscular lisa de los bronquíolos, con la consiguiente disminución del flujo aéreo. En definitiva, el cannabis si causa tos y aumento de la expectoración, pero no produce un compromiso del flujo aéreo superior al no fumador, a diferencia del tabaco que lo disminuye notablemente, predisponiendo a EPOC.

El humo del cannabis carga los pulmones con una cantidad de alquitrán y monóxido de carbono tres y cinco veces superior que el humo del tabaco. De todas maneras, epidemiológicamente no hay casos registrados de cáncer de pulmón o enfisema en fumadores sólo de marihuana. Esto se debe a varios efectos específicos de la nicotina que no tienen, o cuya acción antagonizan, los cannabinoides. El tabaco induce una enzima que transforma los pro-carcinógenos del humo en carcinógenos, mientras que el cannabis produce un efecto opuesto. Por otro lado la nicotina prolonga la vida de las células de las vías aéreas, creando un panorama favorable para el cáncer. Hay dos estudios sobre la relación cannabis-cáncer de pulmón ( uno realizado por D. Tashkin y patrocinado por el NIDA), ambos fallaron en encontrar una relación causal; y en uno de ellos de hecho el cannabis pareció poseer cierta acción protectiva frente al cáncer de pulmón. También y contrarios a las afirmaciones del doctor hay estudios poblacionales extensos que indican que el fumar cannabis disminuye la incidencia de cáncer de células escamosas de cabeza y cuello.

En relación al enfisema, al igual que con el cáncer, el cannabis no sólo parece no producirlo, sino poseer un carácter protectivo.

Todo lo expuesto está reflejado claramente en el último documento emitido por la American Medical Asociation, que puede leerse en inglés y es una fuente de elevada jerarquía académica.

De todas formas, y ya que la incorporación de monóxido de carbono y alquitranes es perniciosa, en el caso de pacientes, el uso de vaporizadores eléctricos o de preparaciones como el Sativex, en forma de spray, evita los trastornos respiratorios que pudieran surgir de la administración fumada a largo plazo, pero manteniendo un perfil farmacocinético similar, que podría aportar mejoras terapéuticas en relación a la vía oral.

El doctor también del llamado “síndrome amotivacional”. La validez de este diagnóstico es controversial. Se aplica a personas jóvenes que abandonan las actividades sociales y manifiestan poco interés por el trabajo u otras actividades productivas. No se tienen datos que demuestren relación causal entre fumar marihuana y tales características de la conducta. Los grandes consumidores de droga de nuestra sociedad son a menudo personas deprimidas, enajenadas, escépticas y rebeldes. No es la droga en sí la causa del abuso, sino la personalidad. El abuso es un síntoma del desajuste personal y social. El marco de la prohibición favorece al abuso, que se convierte en disculpa y justificación ante el fracaso, o una forma de automedicación.

En este punto conviene seriamente pensar en la responsabilidad que tiene el médico al difundir en su discurso basado en opiniones morales y políticas trasvestidas en opinión científicamente fundada. ¿A cuantos jóvenes ese tipo de discurso les da una justificación falsa a su desinterés producido, no por el consumo de droga sino por un sistema excluyente y opresivo, que parece llevar a un agotamiento no sólo de los recursos materiales, sino de los valores éticos, que no le da esperanzas ni proyección? ¿La droga lleva a la desesperanza o el capitalismo de mercado?

El doctor descalifica también su utilidad como analgésico, siendo que incontable cantidad de pacientes fallecen por efectos adversos de los AINES y otros analgésicos. ¿Cuánta gente va a morir por recurrir a las medicaciones convencionales, todas con efectos adversos más serios que el cannabis incluyendo la muerte? O dicho de otra manera, ¿Cuánta gente se podría salvar si reemplazara su analgésico habitual por cannabis? Desalentar y descalificar el uso de cannabis y sus compuestos, de escasísima toxicidad, y que podrían ser útiles, es incomprensible e inhumano, y una enorme falta de ética.

Además debemos comenzar a meditar seriamente sobre la toxicidad del diagnóstico, algo que la ciencia médica occidental todavía teme discutir. Como dice Antonio Escohotado en sus Apuntes sobre Bioética, el caso contemporáneo del cáncer y más actual del VIH, ¿Cuánta toxicidad es causada por la patología y cuanta por su diagnóstico? Más aún en casos como éste, cuando se emiten falacias vistiendo el sayo de la ciencia. ¿Cuántos fumadores de marihuana se van a sentir ahogados, abatidos? ¿Cuántas patologías pulmonares preexistentes se van a agravar sólo por el poder de la palabra?

Como las leyes, la ciencia no puede ser desconocida para sus exponentes. El doctor está obligado a informarse para no divulgar ideas erradas y a reparar el daño que seguramente produjo en infinidad de personas que atendieron sus errores, so pena de quedar lejos de la ciencia y junto a los amantes de inquisición.

DP Tashkin, MS Simmons, DL Sherrill and AH Coulson, Heavy habitual marijuana smoking does not cause an accelerated decline in FEV1 with age, Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol 155, No. 1, 01 1997, 141-148.

Tan WC, Lo C, Jong A et al. Marijuana and chronic obstructive lung disease: a populationbased study. CMAJ. 2009;180:814-820.

Robert Melamede, Cannabis and Tobacco Smoke are not Equally Carcinogenic, Harm Reduction Journal Oct 2005.

Tashkin, Donald P. et al. Marijuana Use and Lung Cancer: Results of a Case-Control Study, International Conference of the American Thoracic Society 2006.

Hashibe M, Morgenstern H, Cui Y, et al. Marijuana use and the risk of lung and upper aerodigestive tract cancers: results of a population-based case-control study. Cancer Epidemiolo Biomarkers Prev. 2006;15:1829-1834.

Liang C, McClean MD, Marsit C et al. A population-based case-control study of marijuana use and head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Prev Res. 2009;2:759-768.

American Medical Asociation, REPORT 3 OF THE COUNCIL ON SCIENCE AND PUBLIC HEALTH (I-09) Use of Cannabis for Medicinal Purposes (Resolutions 910, I-08; 921, I-08; and 229, A-09

Flórez, Jesús, Farmacología Humana. 4ª Edición. Masson, Barcelona 2004.

Farmacodinamia de los cannabinoides

2010-07-10T16:09:00.000-07:00

Pablo A. Ascolani

Receptores Cannabinoides.

Dos tipos de receptores cannabinoides (CB1 y CB2) han sido claramente identificados y ambos son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. El receptors CB1, fue clonado por primera vez en 1990, se expresa primariamente en el cerebro y la médula espinal. La distribución es heterogénea con mayores densidades en los ganglios basales, el hipocampo y el cerebelo, con comparativamente menos receptores en el tallo encefálico. Los receptores CB1 son los receptores acoplados a proteína G más abundantes del cerebro. Al estar acoplados de forma predominante a proteínas G inhibitorias, su activación inhibe ciertos canales de entrada de calcio, activan canales de salida de potasio y activan varias proteínas activadas por mitógeno, (MAP) kinasas. Esto úlitmo se relaciona con la modulación de la plasticidad sináptica, migración celular, y remodelación de neuritas. Los receptores CB1 se localizan en las terminales de neuronas periféricas y centrales. Generalmente su activación hiperpolariza las neuronas e inhibe la liberación de neurotransmisores exitatorios.

El receptor CB2, clonado por primera vez en 1993 es predominantemente expresado en células del sistema inmune y hematopoyético pero también está presente en las células no parenquimatosas del hígado, páncreas endócrino y hueso. Algunos receptores CB2 también son funcionalmente expresados en el SNC, en microglias. La activación del receptor CB2 altera la liberación de citoquinas del sistema inmune y participa en la regulación de la función inmune.

Endocannabinoides:

Paralelamente al descubrimiento de los receptores cannabinoides, fueron identificadas sustancias endógenas que son ligandos naturales, es decir que se unen y activan estos receptores (endocannabinoides). Los dos mejor caracterizados son la araquidonoiletanolamina (AEA o anandamida) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG), pero hay otros supuestos endocannabinoides. En contraste con los neurotransmisores convencionales, los endocannabinoides no son almacenados en vesículas, se producen a demanda por medio de un clivaje de lípidos precursores de membrana y luego son liberados. Una vez formados en la terminal post-sináptica en respuesta a la actividad o liberación de neurotransmisores de la terminal pre-sináptica, los endocannabinoides actúan como mensajeros retrógrados, difundiendo a través de la sinapsis y señalizando a la neurona pre-sináptica a disminuir la actividad o liberación de neurotransmisores. Estos efectos están implicados en la modulación de la plasticidad sináptica tanto a corto como a largo plazo, eventos integrales al remodelamiento de las redes sinápticas del SNC, así como fundamentales en procesos como el aprendizaje y la memoria.

Investigaciones llevadas a cabo en nuestro país, en la Universidad de Córdoba, demuestran que el sistema endocannabinoide puede ser modulado por la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados ya que dichos ácidos son precursores de los endocannabinoides.

Se reconocen actualmente 4 tipos:

Arachidonoiletanolamina (anandamida o AEA)

Fue identificada en 1992 en el laboratorio de Raphael Mechoulam. Se deriva del ácido araquidónico. Tiene una potencia similar al THC sobre el RCB1, más allá de que su estructura química sea diferente, y se encuentra en casi todos los tejidos de una amplia gama de animales. Es agonista parcial del RCB2 y agonista del receptor vainilloide 1 (TRPV1)

La AEA se produce mediante la hidróilsis, catalizada por la fosfolipasa D, de un precursor fosfolipídico presente en la membrana celular, el N-araquidonilfosfatidiletanolamina. Este compuesto sirve como depósito de almacenaje para la AEA que va a ser sintetizada y liberada en el momento en que exista una necesidad de la misma. La vida media de la AEA es muy corta ya que es recaptada rápidamente por un transportador de gran afinidad, denominado ANT, aún no caracterizado molecularmente.

2-araquidonoilglicerol (2-AG)

Se une tanto al RCB1 como al RCB2 con similar afinidad, actuando como agonista pleno en ambos. Está presente en concentraciones significativamente más altas en el cerebro que la AEA.

La ruta de síntesis del 2-AG posiblemente sea una lipasa que convierte el diacilglicerol en este endocannabinoide. Luego es recaptada por el mismo transportador de AEA y degradado por la actuación de una monoacilglicerol lipasa.

2-araquidonilglicerileter (noladín éter)

Fue aislado en 2001 este tercer tipo de endocannabinoide del cerebro porcino. Se une primariamente al RCB1 y débilmente al RCB2, causando sedación, hipotermia y antinocicepción suave en ratones.

N-araquidonoildopamina (NADA)

Se une preferentemente a RCB1, y como la AEA es agonista del receptor vainilloide 1 (TRPV1)

O-araquinoiletanolamina (OAE)

Es una agonista pleno de RCB2 y parcial de RCB1 siendo antagonista in vivo.

Función de los endocannabinoides

Son parte del sistema cannabinoide endógeno de comunicación intercelular. Se diferencian ampliamente de los neurotrasmisores monoamínicos como la acetilcolina y la dopamina. No se almacenan en vesículas ya que son moléculas lipídicas con baja solubilidad en agua. Existen como parte integral de las bicapas lipídicas de las célula, sintetizándose “a demanda”. A nivel del sistema nervioso sirven como señal retrógrada.

Señalización retrógrada

Los neurotrasmisores clásicos se liberan de la terminal presináptica a la postsináptica donde activan los receptores apropiados, designando los lados de una sinapsis que envía y que recibe respectivamente. Los endocannabinoides en el sistema nervioso son trasmisores retrógrados, viajando en contra del flujo usual sináptico. Se liberan de la célula postsináptica y actúan en la presináptica hiperpolarizándola. Sus sitios de acción donde los RCB están densamente concentrados en las terminales axonales en las zonas desde donde son liberados los neurotrasmisores convencionales. El SCE permite que la célula postsináptica controle el propio tráfico sináptico ingresante. Por ello el efecto último sobre la célula que libera los cannabinoides va a depender de la naturaleza del neurotransmisor convencional que está siendo controlado. Si es una terminal gabaérgica va a haber un incremento en la exitabilidad de la célula postsináptica que produce los cannabinoides. Al contrario, si es una vía glutamatérgica, el efecto neto va a ser de reducción de la excitabilidad de la célula póstsináptica liberadora de cannabinoides.

Como son moléculas hidrofóbicas no pueden viajar largas distancias en un medio acuoso que rodea las células de las que son liberados, y actúan localmente en células vecinas.

Bibliografía:

- Janet E. Joy, Stanley J. Watson, Jr., and John A. Benson, Jr., Editores. Marijuana and Medicine: Assessing the Science Base, Institute Of Medicine, National Academy Press Washington, D.C. 1999.

-Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC), Guía Básica sobre los Cannabinoides, Ministerio del Interior, Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas, España, Julio 2002.

- American Medical Asociation, REPORT 3 OF THE COUNCIL ON SCIENCE AND PUBLIC HEALTH (I-09) Use of Cannabis for Medicinal Purposes (Resolutions 910, I-08; 921, I-08; and 229, A-09)

-Dain A, Repossi G, Das UN, Eynard AR, Role of PUFAs, the precursors of endocannabinoids, in human obesity and type 2 diabetes. Front Biosci (Elite Ed). 2010 Jun 1;2:1432-47.

Clasificación y química de los cannabinoides.

2010-07-04T19:51:00.000-07:00

Pablo A. Ascolani

En función de su estructura química, la amplia variedad de moléculas que se comportan como agonistas de los receptores cannabinoides se pueden dividir en cannabinoides clásicos, no clásicos, aminoalquilindoles y eicosanoides.

Bajo esta clasificación los cannabinoides cásicos serían los botánicos, y los análogos dronabinol, nabilona, HU-210 y HU-243.

Los cannabinoides no clásicos son los análogos bicíclicos y tricíclicos del delta-9-THC que carecen de anillo pirano. El principal representante es el CP55,940, que se utilizó para demostrar la existencia de receptores específicos para cannabinoides en el cerebro de rata. Otros cannabinodes no clásicos son el levonantradol y desacetilevonantradol.

El tercer grupo de compuestos cannabimiméticos son los aminoalquilindoles, cuyo principal representante es el WIN 55.212-2. Su estructura proviene de la pravadolina y difiere de los compuestos antes mencionados.

La última familia de moléculas con actividad cannabimimética se ha desarrollado a partir de los cannabinoides endógenos. Ellas se describirán en el apartado sobre la biología del sistema cannabinoides endógeno. Comprende una serie de compuestos derivados del ácido araquidónico, cuyo principal representante es la araquidoniletanolamida.

Una de las clasificaciones de los cannabinoides los divide en tres tipos, en función de su origen:

Los fitocannabinoides, grupo de compuestos terpenoides que se producen como metabolitos secundarios en el Cannabis Sativa L.

Los cannabinoides endógenos o endocannabinoides: se producen naturalmente en el sistema nervioso e inmune de los animales.

Cannabinoides sintéticos, grupo de sustancias que están relacionadas estructuralmente al tetrahidrocannabinol o que se acoplan a los receptores cannabinoides.

Fitocannabinoides:

Los fitocannabinoides, pertenecientes al grupo de los cannabinoides clásicos, sólo se conoce que ocurren naturalmente en la planta de cannabis, concentrados en una resina viscosa que se produce en estructuras glándulares llamadas tricomas. Esta resina es rica también en terpenos, que son responsables en gran medida por el perfume de la planta.

La combinación de cannabinoides, terpenoides y terpenos en las variedades de cannabis exhiben una gran variabilidad. La cría selectiva se ha usado para controlar la genética de las plantas modificando su perfil de cannabinoides. Por ejemplo, las variedades comúnmente utilizadas para fibra, llamada vulgarmente cáñamo, son bajas en compuestos psicoactivos como el THC. Las variedades medicinales normalmente se seleccionan para que tengan un contenido alto de CBD, y variedades usadas para fines recreativos son seleccionadas con un alto contenido de THC o un balance químico preciso.

El análisis cuantitativo del perfil de cannabinoides se determina por cromatografía de gases preferentemente en combinación con un espectrómetro de masa. La cromatografía líquida es posible, pero es semi-cuantitativa o cualitativa.

Los fitocannabinoides son casi insolubles en agua pero solubles en lípidos, alcoholes, y otros solventes no polares. Suelen tener una estructura carbocíclica de 21 carbonos y están formados por tres anillos, ciclohexeno, tetrahidropirano y beceno.

La producción biosintética de los cannabinoides empieza cuando una enzima causa la combinación de geranil pirofosfatasa con ácido olivetolico para formar Cannabigerol (CBG), que es independientemente convertido a CBD o CBC por dos sintasas. El CBD es ciclado enzimáticamente a THC.

Farmacocinética de los fitocannabinoides.

Absorción y distribución.

Cuando los preparados de la Cannabis sativa L. se consumen inhalados mediante vaporizadores o en forma de cigarrillos, la entrada del THC en sangre y la posterior distribución en tejidos son muy rápidas y presentan una cinética similar a la obtenida tras su administración intravenosa. La máxima concentración plasmática de THC se alcanza antes de que finalice el consumo del cigarrillo, entre los 3 y los 10 minutos. La biodisponibilidad es típicamente entre 10 y 25% dependiendo de la familiaridad con el método.

En Alemania se aprobó este año el primer inhalador médico de cannabinoides, la empresa Vapormed ha lanzado el primer inhalador médico de cannabinoides autorizado oficialmente, el vaporizador Volcano Medic. El sistema de vaporización Volcano Medic evapora y facilita la inhalación del dronabinol (THC) disuelto en alcohol y el de los cannabinoides de las flores de cannabis. En su comunicado de prensa del 2 de junio, la compañía señala que "el sistema de vaporización Volcano Medic resuelve dos problemas médico-técnico al mismo tiempo. Por un lado, permite por primera vez la inhalación terapéutica de un líquido, en este caso cannabinoides disueltos en alcohol. Por otro, se puede inhalar los cannabinoides directamente utilizando flores secas de cannabis. (...) En el sistema de vaporización Volcano Medic los cannabinoides son evaporados sólo por el impacto de calor. No ocurre combustión, como cuando se fuma. "Esto evita la formación de productos de combustión nocivos". Las principales ventajas de la inhalación de los cannabinoides en comparación con la administración oral es la fácil dosificación con la consiguiente disminución de efectos adversos en comparación con la vía oral. "La disponibilidad del Volcano Medic en los demás países dependerá de la autorización en cada uno de ellos de cannabinoides vaporizables y de flores de cannabis", afirmó la compañía.

La ingestión de los cannabinoides por vía oral da lugar a unos niveles plasmáticos

de THC inicialmente más bajos que cuando se toma por inhalación. Por vía oral su biodisponibilidad se ve reducida por su sensibilidad a la acidez del jugo gástrico, por el metabolismo hepático e intestinal, así como por su acceso a la circulación enterohepática. Produce niveles plasmáticos mucho mas erráticos que los observados después de fumar, con picos de concentración detectable en plasma entre 1 y 6 horas variando ampliamente la biodisponibilidad.

Solo un 3% del THC presente en sangre esta en forma libre. Dada su elevada

hidrofobicidad se une a diferentes componentes plasmáticos. Un 9% está unido a las células sanguíneas. Otro 60% a las lipoproteínas plasmáticas y el resto a albúmina. Esta misma propiedad explica su rápida penetración en los tejidos, sobre todo en aquellos que están altamente vascularizados: pulmón, hígado, riñón, corazón, estomago, bazo, tejido adiposo marrón, placenta, corteza adrenal, tiroides, pituitaria y glándula mamaria. Posteriormente pasa al tejido adiposo, que junto con el bazo son sus principales depósitos tres días después de su ingesta. La droga puede tardar varias semanas en ser totalmente eliminada tras el cese de su administración. Su retención en estos reservorios hidrofóbicos amortigua la penetración del

THC en el cerebro, donde su concentración y la de sus metabolitos es más baja (suele

ser un 1% de la concentración plasmática máxima)

El THC y su metabolito, el 11-hidroxi-THC (11-OH-THC) son los que en mayor

proporción se acumulan en los tejidos. Una parte del THC aparece conjugada con ácidos grasos, sobre todo en la fase final del almacenamiento. La paulatina liberación del THC, desde estos almacenes tisulares a la sangre, enlentece la caída de los niveles plasmáticos de este compuesto, tras el cese de su administración. Esto prolonga su presencia en sangre y la posterior entrada al cerebro, lo que podría explicar las dificultades para identificar un síndrome de abstinencia a esta droga, tras la suspensión de su administración.

Eliminación de fitocannabinoides: metabolismo y excreción.

En hombres y animales, se identifican más de 100 metabolitos, siendo el 11-hidroxi-THC (11-OH-THC) y el THC-11 oico (THC-COOH) los metabolitos dominantes. La mayor parte de la biotransformación ocurre en el hígado, aunque también puede producirse en otros órganos como el pulmón y el intestino.

La primera enzima que actúa en el catabolismo del THC es el citocromo P-450 por medio de la CYP2C9, CYP2C19 y la CYP3A4 que lo oxida a derivados mono- di- o trihidroxilados.

La primera hidroxilación suele producirse en el hígado a 11-OH-THC. Este compuesto puede oxidarse al ácido THC-11-oico (THC-11-COOH) o volver a hidroxilarse. En el segundo caso se convierte en 8,11-dihidroxi-delta 9-THC, que puede ser hidroxilado en la cadena lateral. Estos compuestos hidroxilados son transformados, posteriormente, en otros metabolitos más polares, por rotura de la cadena lateral y oxidación al correspondiente ácido carboxílico. Los metabolitos de los cannabinoides son eliminados en forma de ácidos libres o conjugados con glucurónico. Estos últimos se almacenan en el cuerpo durante períodos relativamente prolongados de tiempo y pueden llegar a ser detectados en la orina varias semanas después del consumo de los cannabinoides.

La excreción del THC se produce mediante sus metabolitos en heces primariamente 11-OH-THC (un 68%) o en orina (12%) donde se detecta la presencia de 11-OH-THC y hay una elevada concentración de ácido THC-11 -oico, ambos en forma libre o conjugada con ácido glucurónico. También, aunque en menor medida, se elimina a través del pelo, la saliva y el sudor.

Se han aislado al menos 66 cannabinoides de la planta de cannabis. Tetrahidrocannabinol, (THC) cannabidiol (CBD) y cannabinol (CBN) son los cannabinoides botánicos mas prevalentes y se han estudiado mas.

Tetrahidrocannabinol:

Es el principal componente psicoactivo de la planta y tiene diferentes cualidades terapéuticas comprobadas y supuestas. Tiene una afinidad aproximadamente igual entre el RCB1 y el RCB2. Tiene un pKa de 10.6, con muy alta solubilidad en lípidos y muy baja en agua, se adhiere al vidrio, difunde en el plástico y es degradado por la luz, el calor, los ácidos y la oxidación.

Cannabidiol:

Uno de los compuestos más comunes de la planta cannabis, sobre todo en su estadío temprano de floración es el Cannabidiol (CBD). No es psicoactivo, y ejerce una acción moduladora sobre el THC, el más psicoactivo de los cannabinoides, disminuyendo su psicoactividad.

Hay numerosas investigaciones pre clínicas que mostraron efectos antiepilépticos, sedativos. ansiolíticos, antipsicóticos, anti-inflamatorios, anti-oxidantes y neuropotectivos. Estos estudios han sugerido un amplio rango de posibles efectos terapéuticos del cannabidiol en numerosas condiciones, pero todavía aguardan a ser confirmados por ensayos clínicos.

Se ha demostrado que actúa como agonista sobre los receptores 5-HT1A relacionándose con sus efectos antidepresivos y ansiolíticos.

A principios de los 90 se investigó y confirmó la actividad antipsicótica del cannabidiol en animales. Recientes estudios clínicos y pre-clínicos sugieren que el CBD es un efectivo, seguro y bien tolerado tratamiento alternativo para pacientes esquizofrénicos. Su eficacia sería comparable al haloperidol o la olanzapina, antipsicóticos de uso común. En otro se mostró igual de eficaz que el amisulprid, pero con menor incidencia de efectos secundarios. Abría menos reportes de síntomas esquisotípicos entre fumadores de cannabis con una alta relación CBD/THC

Cannabinol

Es el producto principal de la degradación del THC por acción del aire y luz. Es levemente psicoactivo. La afinidad por el RCB2 es mayor que por RCB1, con una afinidad mas baja que el THC.

Cannabinoides sintéticos o patentados

Históricamente, la síntesis en laboratorio de los cannabinoides se basó en la estructura de los cannabinoides botánicos, y un gran número de análogos se han producido y testeado. Los nuevos compuestos ya no están relacionados a los cannabinoides botánicos y se basan en la estructura de los endocannabinoides. La farmacocinética de los compuestos sintéticos o patentados es muy similar a la de los cannabinoides botánicos y no se explicita para cada droga o formulación.

Las combinaciones comerciales conteniendo cannabinoides sintéticos y naturales son:

Dronabinol

Dronabinol es el ingrediente activo de las cápsulas de MARINOL, un sucedáneo sintético del THC. Es una resina amarilla clara, pegajosa a temperatura ambiente, endureciendo con el frío. Es insoluble en agua y formulado en aceite de sésamo. Tiene un pKa de 10.6 y el coeficiente de partición de octanol-agua: 6,000:1 a pH 7. Las cápsulas blandas de gelatina para administración oral de marinol contienen 2,5 mg o 10 mg. Está aprobado para la caquexia/anorexia por VIH y las nauseas por quimioperapia.

Nabilona

Es un cannabinoide con utilidad terapéutica como antiemético.

En Canada, Estados Unidos, Reino Unido, México y Argentina se comercializa con la marca de fantasía Cesamet. Fue aprobado en 1985 por la FDA para el tratamiento de la nausea y vómitos inducidos por quimioterapia que no responden a los antieméticos convencionales, o para tratar las llamadas “nauseas tardías”. Se comenzó a comercializar en Estados Unidos en 2006, cuando se aprobó para el uso en el tratamiento de la anorexia de pacientes con VIH.

Como indicación of-label (excepto en México donde se incluye en el prospecto) es ampliamente utilizada como terapia adyuvante el manejo del dolor crónico.

Sativex

Sativex es un spray orofaríngeo desarrollado por GWpharmaceuticals para los pacientes con esclerosis múltiple, para aliviar el dolor neuropático, la espasticidad, los espasmos vesicales y otros síntomas neurológicos, actualmente en fase III, aunque se comercializa en Canadá, el Reino unido y algunos países de Europa.

Esta aprobado en Canadá como tratamiento adyuvante para el alivio sintomático del dolor neuropático en esclerosis múltiple, y recientemente por dolor causado por cáncer.

Se diferencia de otros cannabinoides producidos farmacéuticamente actualmente disponibles porque se deriva de material botánico. Esta estandarizado en composición, formulación y dosis. Los principales cannabinoides son el THC y CBD. La administración del spray orofaríngeo libera una dosis fija de 2.7 mg de THC y 2.5 mg CBD.

Sativex a recibido permiso de la FDA para entrar directamente a la última parte de la fase III en Estados Unidos. Se esta evaluando en ensayos doble ciego, randomizado, controlado con placebo su eficacia en aliviar el dolor, disminuir la utilización de medicación opioide, mejorando la calidad del sueño y otros aspectos relevantes de la calidad de vida.

En los ensayos clínicos el sativex fue generalmente bien tolerado.

Cannador

Es una cápsula conteniendo un extracto completo de la planta, con contenido estandarizado de THC y CBD en cantidades controladas para que permanezcan en un estrecho margen de relación THC:CBD de 2:1. Se ha probado en varios ensayos clínicos para la espasticidad, espasmos y dolor asociado a esclerosis múltiple y anorexia/caquexia en pacientes con cáncer.

- Gonzalez, Martin, Grant, Marijuana. Neuropsychology and Substance Use, Psychology Press.

- Janet E. Joy, Stanley J. Watson, Jr., and John A. Benson, Jr., Editores. Marijuana and Medicine: Assessing the Science Base, Institute Of Medicine, National Academy Press Washington, D.C. 1999.

-Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC), Guía Básica sobre los Cannabinoides, Ministerio del Interior, Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas, España, Julio 2002.

-Cannabidiol: from an inactive cannabinoid to a drug with wide spectrum of action.Rev Bras Psiquiatr. 2008 Sep;30(3):271-80. PMID: 18833429

-Zanelati T, Biojone C, Moreira F, Guimarães F, Joca S (December 2009). "Antidepressant-like effects of cannabidiol in mice: possible involvement of 5-HT receptors". British Journal of Pharmacology. do

-Campos AC, Guimarães FS (August 2008). "Involvement of 5HT1A receptors in the anxiolytic-like effects of cannabidiol injected into the dorsolateral periaqueductal gray of rats". Psychopharmacology 199 (2):

-A.W.Zuardi, et al, Effects of Cannabidiol in Animal Model Predective of Antipsychotic activity, Psychopharmacology 1991.

-A.W. Zuardi, Cannabidiol, a Cannabis sativa constituent, as an antipsychotic drug, Brazilian Journal of Medical and Biological Research, Abr 2006.

-D Koethe, F Schulze-Lutter, The endocannabinoid modulator cannabidiol as an antipsychotic, Pharmacopsychiatry 2005.

-Morgan CJ, Curran HV (April 2008). "Effects of cannabidiol on schizophrenia-like symptoms in people who use cannabis". The British journal of psychiatry : the journal of mental science 192 (4): 306–7. doi:10.1192/bjp.bp.107.046649. PMID 18378995.

Políticas de drogas y cannabis medicinal: Coyuntura local y mundial.

2010-07-01T03:28:00.000-07:00

Pablo A. Ascolani

Las políticas de drogas prohibicionistas impulsadas por Estados Unidos lo han situado como poseedor del control político-militar hegemónico, pero no han solucionado los daños que acarrea el abuso de drogas. De acuerdo a los resultados, estas políticas han amplificado los daños causados por las drogas resultando inefectivas y contraproducentes , además de haber obstaculizando la investigación científica.

En 1970 se aprobó en Estados Unidos el Comprehensive Drug Abuse and Control Act, comúnmente referido como Acta de Control de Sustancias, que posteriormente se hizo extensivo a la mayor parte del globo. Se clasificó las sustancias en 5 categorías o listas que imponen varias restricciones al acceso a las drogas bajo la dirección de la DEA en E.E.U.U. u organismo correspondiente en cada país.

Las drogas colocadas en la Lista I tienen a) alto potencial de abuso b) no tienen uso médico aceptado en USA c) hay ausencia de seguridad en el uso bajo supervisión médica.

El cannabis fue situado en esta lista, pero pese a ello, en los últimos veinte años y debido a los adelantos técnicos en el aislamiento y estudio de proteínas específicas, se han producido notables descubrimientos en relación al llamado “sistema cannabinoide endógeno”. Esto fue sentando las bases teóricas del potencial de los cannabinoides como medicamento, poniendo en evidencia la increíble falacia que supone colocar el cannabis sativa en la lista I.

Actualmente esta clasificación se está revisando en diferentes países. En Alemania el comité de expertos en drogas recomendó la reclasificación del cannabis con fines terapéuticos en la Ley de Estupefacientes del anexo I al II de dicha ley si "está destinada a la elaboración de preparados con fines terapéuticos". Además, el comité recomendó añadir en el anexo III de la ley de estupefacientes la siguiente opción: "Extracto de cannabis (extracto obtenido de la planta perteneciente a la especie de cannabis y de sus distintas partes)" y sólo "en forma de preparado autorizado como medicamento."

La nueva clasificación del cannabis en el anexo II lo capacita para la fabricación de preparados con fines terapéuticos, lo que hace que pueda ser comercializado y que las farmacias puedan manejarlo sin tener que contar con un permiso especial. Hasta ahora las que querían vender cannabis para uso terapéutico, importado de los Países Bajos, tenían que solicitar permiso para poder hacerlo. La inclusión del extracto de cannabis en el anexo III de la ley de narcóticos se establece ante la prevista aprobación del Sativex, extracto de cannabis de la compañía británica GW Pharmaceuticals. Si bien hasta la fecha no se han expedido, el gobierno federal sigue las recomendaciones de este comité de expertos.

En parte de Europa, Canadá, y 14 estados de USA se indica como estimulante del apetito, contra los vómitos y náuseas como efectos secundarios de la quimioterapia, la radioterapia y la medicación antirretroviral en Cáncer y VIH/SIDA. También en Esclerosis múltiple y problemas de médula espinal, contra el dolor crónico de origen nervioso, espasmos musculares y otras sintomas neurológicos.

Son varios los documentos emitidos por Instituciones de máxima jerarquía que declaran al cannabis como una medicina eficaz y de elevada seguridad en sus usos vigentes. Entre ellos se pueden citar el documento emitido por el Comité de Ciencia y Técnica del Parlamento del Reino Unido (The House of the Lords), El Insituto Catalán de Farmacología, el reporte del del Ministerio de Salud de Bélgica, El reporte del Senado de Canadá. En noviembre del 2009 la AMA, primera asociación médica de Estados Unidos se sumó al pedido del Colegio Médico Americano, segunda asociación en importancia (ACP), reclamando el traspaso del cannabis de la lista I a la lista II y III de sustancias controladas, para facilitar la investigación clínica. El documento de la AMA declara “Los resultados de estos ensayos indican que fumar marihuana reduce el dolor neuropático, mejora el apetito y la ingesta calórica (…) y puede aliviar el dolor y la espasticidad en pacientes con esclerósis múltiple (…) el hecho de que es común el uso espurio del cannabis, esto no obvia su potencial para desarrollo de productos medicinales. Muchos productos farmacéuticos usados para el alivio del dolor, como paliativos e inductores del sueño tienen toxicidades agudas más serias que la marihuana, incluyendo la muerte.”

La ACP declara “…los efectos adversos del uso de marihuana están dentro del rango de efectos tolerados para otras medicaciones.”, concluyendo “La evidencia no solo soporta el uso médico de la marihuana en ciertas condiciones sino que también sugiere numerosas indicaciones para los cannabinoides…”.

En el estado de California, EE.UU., los ciudadanos decidirán sobre la legalización del cannabis, según dijeron las autoridades el pasado 24 de marzo, ya que será incluida la cuestión en el próximo referendo de noviembre. Se habrían obtenido las firmas suficientes para incluir la iniciativa que permitiría a las personas de más de 21 años poseer hasta una onza (28’5 gramos) de cannabis para uso personal, además de regular la producción, distribución y venta, que seguiría las regulaciones que ya se están aplicando para el cannabis medicinal, con más de 2000 dispensarios abiertos a la fecha en el estado. Las encuestas indican que la mayoría de los votantes de California están a favor de legalización. Chris Lehane, uno de los responsables de la iniciativa, dijo que los votantes "ya aceptan" que el cannabis es de uso común.

En Argentina existe un fallo unánime de la Honorable Corte Suprema de Justicia que despenaliza la tenencia para consumo, pero no hay referencias en el mismo al uso médico.

Por primera vez, en marzo del 2006, la Justicia argentina consideró que la posesión de cannabis para consumo personal podría estar justificada cuando se trata de un uso terapéutico. El fallo fue emitido por la sala II de la Cámara Federal y revocó el procesamiento de una mujer en cuya casa se encontraron, durante un allanamiento, marihuana en el dormitorio. La acusada adujo que utilizaba la droga para paliar los intensos dolores y el insomnio producidos por una enfermedad de columna, pero el argumento no fue atendido por la jueza que actuó en primera instancia, quien la procesó por tenencia simple. Más tarde los camaristas dictaron la falta de mérito y ordenaron a la jueza que prosiga la investigación, con nuevas pericias forenses y el estudio de la historia clínica. “Corresponde analizar –dice la sentencia– si la imputada al tiempo del hecho sufría una dolencia física de tal magnitud que, dada su particular situación tanto económica como personal, la haya colocado en la necesidad de sobrellevarla mediante el consumo de los estupefacientes que le fueran secuestrados, de modo que esa tenencia pueda reputarse justificada.”

La acusada admitió que consumía ocasionalmente marihuana para calmar los dolores que le provocaba una dolencia de columna y poder dormir, ya que presentaba intolerancia gástrica a los analgésicos antiinflamatorios. Aclaró que lo hacía en la privacidad de su habitación y que había comprado la cantidad secuestrada para que le durara aproximadamente un año. La defensa estuvo centrada en el derecho a la salud. Se presentaron certificados médicos de las especialistas que atendieron a la imputada. La doctora Inés Becu explicó que la acusada “presenta marcada cifoescoliosis cervicotoracicolumbar, dolor a la palpación y/o percusión de apófisis espinosas cervicales y articulaciones de miembros superiores” y “un síndrome neuroosteoarticular degenerativo de columna vertebral con compresión de raíces nerviosas”, por lo que se la había derivado a neuroortopedia e indicado “medidas generales de sostén, no pudiendo indicarse analgésicos por la intolerancia gastrointestinal que la paciente presenta a los mismos”. En otro certificado, la psiquiatra Stella Maris Corominas sostuvo que la cronicidad del problema que presentaba la mujer –insomnio y anorexia secundarios a dolores articulares y musculares que interrumpen el sueño– la había llevado “a un cuadro de ansiedad de difícil tratamiento, ya que la paciente no tolera drogas analgésico-antiinflamatorias”.

Para abordar la cuestión del uso terapéutico de la marihuana fue requerida la opinión del doctor Rodolfo Rothlin, titular del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires, quien confeccionó un informe incorporado al expediente donde establece que “el dronabinol o tetrahidrocannabinol, mayor metabolito activo de la planta cannabis sativa (marihuana) ha sido aprobado por la Food and Drugs Administration (FDA) de Estados Unidos para su uso en el tratamiento de la anorexia asociada con pérdida de peso en pacientes con sida y de las náuseas asociadas al tratamiento quimioterapéutico en pacientes con cáncer y que no respondían a los tratamientos convencionales”. Agregó que “existen otras condiciones en las cuales parecería tener beneficios, aunque no ha sido aprobado para esas patologías debido al hecho de que no existe suficiente evidencia clínica o los efectos adversos limitan su utilidad”. Entre ellos se menciona el “cuadro de dolor crónico”.

“El Estado debe reconocer a todos los individuos el derecho de paliar los efectos de sus enfermedades de la mejor manera posible –argumentó el defensor–, siempre y cuando no se vulneren derechos ajenos, con lo cual el hecho de reprimir penalmente la conducta de la nombrada resulta a todas luces desacertada e inconstitucional.” Por último, apeló también al derecho a la privacidad reconocido en el artículo 19 de la Constitución (Principio de Reserva)

Los integrantes de la sala II de la Cámara Federal –Horacio Cattani, Martín Irurzun y Eduardo Luraschi– discreparon con el abordaje de Servini de Cubría. En el fallo emitido el 9 de marzo, los camaristas consideraron que debió haberse profundizado en los argumentos que “surgen del descargo efectuado por la imputada y de otros elementos incorporados a la instrucción que apuntalan su versión, de los cuales se desprende la posible concurrencia de los presupuestos fácticos de una causa de justificación o de inculpabilidad que no ha sido tenida en cuenta hasta el momento, y merece ser considerada como una probable hipótesis desincriminatoria ya en esta etapa procesal, atento a la gravedad de la situación alegada”.

Por eso consideraron necesario analizar si, debido al dolor padecido y a la situación personal, la acusada se vio “en la necesidad de sobrellevarla mediante el consumo de los estupefacientes secuestrados”. Los jueces no se involucran en la controversia en torno de la efectividad del uso de marihuana con fines terapéuticos, sino que ponen el acento en el derecho de la acusada a priorizar la salud individual por sobre los bienes que dice proteger la ley. “Aun con los escasos elementos incorporados a la causa sobre la intensidad del padecimiento que debió soportar –sostienen– queda claro que –de confirmarse la gravedad de esta situación– en definitiva no podría reprochársele no haber sacrificado su salud individual para privilegiar el complejo de intereses por el que, se ha sostenido, se conminó con sanción penal la conducta que llevó a cabo, y en base al cual se intenta regular la tenencia de sustancias peligrosas para la salud pública castigando a todo aquel que se sustraiga al poder de policía de salubridad que ejerce el Estado.”

En base a esas consideraciones resolvieron en abril del 2007 sobreseer a la imputada porque entendieron que el solo hecho de que una sustancia le permita a una persona superar un estado de dolor o sufrimiento, representa un beneficio para la salud de esa persona, aunque no haya mediado la opinión de un médico en su prescripción, establecieron cuál es el límite entre el derecho a la salud individual y la preservación de la salud pública.

Se han presentado varios proyectos para la despenalización pero todavía no han debatido en el congreso. En la Cámara de Diputados están vigentes en la actualidad dos proyectos para despenalizar la tenencia y el consumo de marihuana.

Uno es de la diputada Diana Conti (FV-Buenos Aires), y otro del hoy ex legislador socialista Eduardo García (Córdoba). Además, Conti presentó una iniciativa para despenalizar la marihuana para uso terapéutico, en marzo de 2005, volviendo a presentarlo este año. En uno de los fundamentos de esta última iniciativa la legisladora explica: "Cabe destacar que el uso medicinal de la marihuana no debería ser castigado penalmente, ya que si bien la ley 23.737 penaliza la tenencia de drogas para consumo personal, el usuario se encontraría amparado por un estado de necesidad justificante debido a que provoca un mal menor para evitar un mal mayor". En otro de los puntos del proyecto se propone: "La aprobación de esta propuesta destinada a autorizar expresamente el uso de compuestos cannabinoides y químicos de tetrahidrocannabinol (THC) con fines medicinales y para la investigación de su posible eficacia como medicación terapéutica o de control de síntomas".

Ante esta situación irregular surgen diferentes interrogantes ¿Qué implicancias tienen sus usos terapéuticos vigentes y potenciales en la salud nacional y mundial? ¿Que aplicación clínica pueden tener los cannabinoides en nuestro medio y como ésta puede interaccionar con la rehabilitación y el hacer kinésico? ¿Que estructura institucional del estado es necesario implementar para producir y dispensar cannabis medicinal? ¿Qué conocimiento hay en el personal de salud al respecto? ¿Qué hay de los métodos alternativos de administración como la vaporización? Estas y muchas otras incógnitas buscarán respuesta en los años por venir.

Eugenio Zaffaroni, Antonio Escohotado, Silvia Inchaurraga y otros. Las drogas, entre el fracaso y los daños de la prohibición. Ed. CEADS-UNR/ARDA. Rosario 2003

News of the Federal Association of the Pharmaceutical Industry del 4 de mayo de 2010

http://www.upi.com/Top_News/US/2010/03/24/California-will-vote-on-legalizing-pot/UPI-14341269443356/

“Las acciones privadas de los hombres, que de ningún modo ofendan al orden y la moral pública, ni perjudiquen a un tercero, están sólo reservadas a Dios, y exentas de la autoridad de los magistrados. Ningún habitante de la Nación será obligado a hacer lo que no manda la ley ni privado de lo que ella no prohíbe”. Art. 19 de la Constitución Nacional Argentina.

http://www.pagina12.com.ar/diario/elpais/1-84301-2007-04-30.html

http://www.lanacion.com.ar/nota.asp?nota_id=806151

Bioética y marihuana medicinal: un caso argentino.

2010-06-30T23:47:00.000-07:00

Pablo A. Ascolani

Factores médicos, sociales y humanos del caso.

El caso analizado corresponde al de una mujer adulta que cultiva y utiliza marihuana para paliar sus dolores y el insomnio provocado por una enfermedad osteoarticular. Siendo la tenencia para consumo de marihuana un delito penal, y no existiendo en argentina un marco legal para su uso terapéutico, corresponde determinar si en este puede ser considerado su uso médico y por ende eximir a la paciente de sanciones penales.

La paciente consume periódicamente marihuana para calmar los dolores que le provoca una dolencia de columna, recuperar el apetito y poder dormir, ya que presenta intolerancia gástrica a los analgésicos antiinflamatorios. Lo hace en la privacidad de su habitación y la cantidad que tenía era para que le durara aproximadamente un año. Su pareja ratificó que ella fumaba marihuana debido a sus dolores cervicales.

Los certificados médicos de los especialistas que atendieron a la paciente indican que “presenta marcada cifoescoliosis cervicotoracicolumbar, dolor a la palpación y/o percusión de apófisis espinosas cervicales y articulaciones de miembros superiores” y “un síndrome neuroosteorticular degenerativo de columna vertebral con compresión de raíces nerviosas”, por lo que se la había derivado a neuroortopedia e indicado “medidas generales de sostén, no pudiendo indicarse analgésicos por la intolerancia gastrointestinal que la paciente presenta a los mismos”. Otro certificado psiquiátrico sostiene que la cronicidad del problema de la paciente, -insomnio y anorexia secundarios a dolores articulares y musculares que interrumpen el sueño– la había llevado “a un cuadro de ansiedad de difícil tratamiento, ya que la paciente no tolera drogas analgésico-antiinflamatorias”. Además debemos tener en cuenta que la paciente carece de los recursos necesarios para someterse a un tratamiento intensivo traumatológico. Las indicaciones médicas son de un protocolo de rehabilitación intensiva, pero como tantos otros pacientes de la salud pública, la paciente carecía de recursos y se hallaba impedida de abandonar su trabajo y tareas domesticas por tener a su cargo a su anciana madre y a una hija menor de edad.

Para abordar la cuestión del uso terapéutico de la marihuana fue requerida la opinión del titular del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires, quien confeccionó un informe incorporado al expediente donde establece que “el dronobinol o tetrahidrocannabinol, mayor metabolito activo de la planta cannabis ha sido aprobado por la Food and Drugs Administration (FDA) de Estados Unidos para su uso en el tratamiento de la anorexia asociada con pérdida de peso en pacientes con sida y de las náuseas asociadas al tratamiento quimioterapéutico en pacientes con cáncer”. Agregó que “existen otras condiciones en las cuales parecería tener beneficios, aunque no ha sido aprobado para esas patologías debido al hecho de que no existe suficiente evidencia clínica”. Entre ellos se menciona el “cuadro de dolor crónico”.

Análisis bioético.

Los aspectos éticos a identificar se relacionan con el uso médico de los principios activos de una planta (cannabinoides) cuyo uso está penado. De acuerdo a lo antes expuesto el uso médico de los cannabinoides presenta múltiples incógnitas que serán resueltas con el tiempo, a través de estudios clínicos controlados y estudios poblacionales; pero basándonos en la información científica existente los motivos para su prohibición son políticos y no médicos.

El uso de una planta prohibida pero potencialmente beneficiosa para su cuadro responde al principio bioético de la autonomía. Es claro que la paciente 1) actúa intencionalmente 2) con conocimiento 3) y sin elementos de control externo (coerción física, manipulación o persuasión). Si al paciente “le hace bien” el consumo de cannabis y le calma el dolor, independientemente de la prescripción médica, pensamos que poniendo el acento en el principio de autonomía es justo priorizar la salud individual por sobre el bien abstracto, en este caso la salud pública, que dice proteger la ley. Esto entraría en conflicto con los presupuestos éticos que condenan por “herético” el uso de determinadas sustancias (cannabis en este caso) basándose en el concepto de que los límites del estado sobrepasan no sólo la privacidad del hogar sino el límite más íntimo, el de la piel. La ley de drogas vigente se remonta a dos orígenes en su ontología legal, uno en la roma antigua, y las leyes sobre extranjeros. El extranjero no comparte nuestra cultura y por ende nuestras leyes. Por eso hacemos leyes especiales para ellos, y también obligaciones especiales, que modifican su categoría de ciudadano. El usuario de drogas ilegales es un exilado de su cultura, pierde su categoría de ciudadano. El otro origen, común a la totalidad del derecho penal, es el Maleus Maleficarum, El Martillo de las Brujas, el primer manual de procedimientos legales en la lucha contra la brujería. La bruja, tanto como el usurario de drogas, han perdido su humanidad en las fauces unas del demonio, los otros de “la droga”. Siendo estas categorizaciones de ciudadanía contraria a nuestra constitución, pensamos que no puede reprochársele no haber sacrificado su salud individual para privilegiar el complejo de intereses en base los cuales se intenta regular la tenencia de sustancias en teoría peligrosas para la salud pública.

Pensamos que el estado debe reconocer a todos los individuos el derecho de paliar los efectos de sus enfermedades de la mejor manera posible siempre y cuando no se vulneren derechos ajenos. De otra manera estaríamos afectando también el principio de no maleficencia, porque interviniendo el uso médico de la paciente le estaríamos provocando dolor, quitándole la analgesia que pudiera otorgarle la sustancia. La idea del estado produciendo dolor injustificable en su pueblo se reproduce en la historia, donde en su expresión más aberrante se manifiesta como terrorismo de estado. Es interesante la relación que se hace entre el usuario de drogas ilegales y el terrorista en las leyes de la guerra contra las drogas. En nuestro caso la que sentó los argumentos jurisprudenciales data de 1978, y lo expresa textualmente. La sombra de lo diferente atraviesa la historia guiada por los intereses económicos de las clases dominantes, y tiñe diferentes actores: esclavos, negros, indios, homosexuales, judíos, comunistas, drogadictos, mujeres.

Por otro lado también podríamos tener en cuenta el principio de justicia, que describe las relaciones entre grupos sociales, la equidad en la repartición y acceso a bienes y recursos. Una persona con los recursos económicos suficientes podría abandonar las actividades laborales, someterse a un tratamiento kinesiológico permanente y comprar el sucedáneo sintético de la marihuana (nabilona). La paciente es de escasos recursos y cultiva ella misma la planta que utiliza para tratarse. No estaríamos igualando la oportunidad de acceder a la salud en base al poder adquisitivo. Podemos reclamarle al estado que provea de la asistencia fisioterapéutica y farmacológica que la paciente requiera, pero sería aberrante condenar su intento por procurarse salud mientras el estado no pueda cumplir sus obligaciones.

Para terminar, más allá del uso médico, el hecho de reprimir penalmente la conducta revisada resulta inconstitucional de acuerdo al derecho a la privacidad reconocido en el artículo 19 de la Constitución. “Las acciones privadas de los hombres, que de ningún modo ofendan al orden y la moral pública, ni perjudiquen a un tercero, están sólo reservadas a Dios, y exentas de la autoridad de los magistrados" reafirmando la inalienable libertad que ejercemos de la piel para adentro.

Historia del uso médico de cannabinoides

2010-06-26T20:25:00.000-07:00

Pablo A. Ascolani

El cannabis es una de las primeras plantas cultivadas. Siendo fuente de fibras, semillas y compuestos biológicamente activos, ha tenido y continúa teniendo una influencia mayor en la cultura humana.

Las pruebas más antiguas del tratamiento y utilización de sus fibras se remontan 10.000 años atrás en Taiwan.1 La documentación más temprana del uso de cannabis como agente farmacológicamente activo tiene 2700 años y también fue hallada en china, en la región de Xinjiang-Uighur2

Su uso médico más antiguo registrado en papel es el Pen Ts´ao, y data del año 100 D. C. Es de un autor desconocido que dice transcribir un escrito del emperador y herbolario chino Sheng Nung.

En la antigüedad ha sido utilizada como medicina en medio y lejano Oriente, África y Europa. Fue señalado como remedio por Galeno y otros médicos de la era clásica y helenística. También tuvo influencia en las culturas germánicas.

Tanto en la historia antigua como en la contemporánea (previa a su prohibición en 1937) el cáñamo a tenido múltiples usos tradicionales: en la malaria, estreñimiento, dolores reumáticos, dismenorrea, como antifebril, inductor del sueño, contra la disentería, para estimular el apetito y facilitar la digestión, dolor de cabeza, insomnio, incontinencia urinaria, epilepsia, neuralgia, entre otros.

La primera descripción moderna de sus propiedades farmacológicas las realizó William O´Shaughnessy en 1839, y fue listado en el United States Dispensary en 1854 basados en su supuestas propiedades analgésicas, sedativas, anti-inflamatorias, antiespasmódicas, anti-asmáticas y anticonvulsivantes.3 A principios del siglo XX formaba parte de la composición de virtualmente todos los preparados tópicos para tratar contracturas, artralgias, tendinitis y demás afecciones del aparato locomotor.

Los motivos de la prohibición de la cannabis sativa fueron varios, principalmente de índole política y económica. El principal fue La intervención en 1925 de Inglaterra en la Comisión Internacional del Opio, que influyó en la prohibición del cáñamo negándose a firmar el acuerdo si no se incluía en él al cannabis. Los motivos de Inglaterra eran de orden político relacionados con su ocupación colonial de Egipto. Los sectores egipcios partidarios de la independencia hacían del consumo del cannabis, tradicional en Egipto, un símbolo de resistencia. La prohibición facilitaba el desmembramiento de la resistencia. Este marco cultural se repetía en el norte de África donde eran potencias coloniales Italia y Francia, sirviendo también al interés de estos países.4

Dentro de Estados Unidos, los motivos económicos proscribieron el cáñamo. Competía en ese momento en la industria textil con el algodón y el recién surgido nylon. El gobierno y los medios de comunicación impulsaron un fuerte conservadurismo propio del ideal de las clases dominantes de la sociedad de la época, y asoció al inmigrante mexicano y la manía homicida al cannabis, estigmatizándose y demonizándose su uso.

La medicina no consolidó su interés porque luego de la legislación de la “Marihuana Tax Act” de 1937, la combinación de la burocracia y restricciones impuestas por el Federal Bureau of Narcotics imposibilitaron que los médicos que lo utilicen en su práctica.

También disminuyó el interés sobre el cannabis las dificultades en su aplicación clínica, la fuerza variable de los preparados de cannabis, la aparición de nuevos fármacos como los opioides y los barbitúricos y el surgimiento en 1850 de la jeringa hipodérmica que permitía la dosificación exacta de drogas hidrosolubles para un rápido alivio del dolor, característica que no comparten los preparados liposolubles a base de cannabis. También influyó la lucha del monopolio de la producción y la comercialización de todas las drogas por parte de laboratorios. La marihuana resultaba un pésimo negocio, dada su facilidad de producción, bajo coste y su imposibilidad de síntesis –hasta ese momento- en laboratorio.

Finalmente, secundario a presiones gubernamentales, la marihuana fue retirada de la U.S. Pharmacopoeia en 1942.

1. Ernest L. Abel, Marijuana - The First Twelve Thousand Years. Springer, 1980.

2. Russo E., Jiang H., Li X.,, Sutto A., Carboni A., Del Bianco, F., Mandolino G., et al. Phytochemical and genetic analyses of ancient cannabis from Central Asia, Journal of Experimental Botany, Vol. 59, No. 15, pp. 4171–4182, 2008

3. American Medical Asociation, REPORT 3 OF THE COUNCIL ON SCIENCE AND PUBLIC HEALTH (I-09) Use of Cannabis for Medicinal Purposes (Resolutions 910, I-08; 921, I-08; and 229, A-09)

4. Antonio Escohotado. Historia elemental de las drogas. Ed. Anagrama, Barcelona, 1996

Paracetamol, un agonista cannabinoide indirecto.

2010-04-24T02:30:00.000-07:00

Pablo A. Ascolani

Actualmente el paracetamol (acetaminofén) es el analgésico no opioide y antipirético más ampliamente utilizado. Se expende sin receta y es un analgésico casero común. Esta indicado en altralgias, mialgias, cefalalgias, o como medicación coadyuvante en dolor crónico. No constituye sustituto de AINES en trastornos inflamatorios crónicos ya que no es un antiinflamatorio eficaz.
En general es bien tolerado, a diferencia de los AINES es rara la incidencia de efectos adversos gastrointestinales a dosis terapéuticas.
El mecanismo de acción del acetaminofén permanecía desconocido. A diferencia de los AINES no era eficaz inhibidor de las sintasas de prostaglandina G/H en sitios con altas concentraciones de peróxidos. A dosis de 1000 mg/día inhibe 50% de ambas isoformas de COX en voluntarios sanos. Que en las zonas de injuria tisular haya altas concentraciones de peróxido, explica la falta de actividad antiinflamatoria del fármaco.
A la fecha es variada la evidencia que indica que la analgesia que produce el paracetamol esta mediada por el sistema cannabinoide endógeno. Se debería a la activación indirecta de los receptores cannabinoides CB1. En el cerebro y en la médula espinal, el paracetamol, a continuación de la desacetilación a su amina primaria (p-aminofenol), se conjuga con ácido araquidónico por medio de la enzima hidrolasa de amida de ácidos grasos (FAAH). El resultante es N-araquidonoilfenolamina, un compuesto conocido como AM404, potente inhibidor del transportador de araquidoniletanolamida (AEA), el principal cannabinoide endógeno.[1]
La N-araquidonoilfenolamina además es agonista en los receptores TRPV1 y por otro lado la inhibición de la recaptación de araquidoniletanolamida (AEA), lleva a niveles aumentados de cannabinoides endógenos.
En un ensayo en ratas con hot plate, el efecto analgésico del paracetamol se previene con dos antagonistas de los receptores CB1 (AM281 y SR141716A) a dosis que previenen la actividad analgésica del agonista CB1 HU210. Esta abolición del efecto analgésico provocada por el bloqueo a los receptores cannabinoides orientaba hacia el sistema cannabinoide endógeno como sistema que media el efecto analgésico del paracetamol.[2]
De esta manera podemos inferir que el paracetamol es un pro-farmaco, logrando analgesia por medio del agonismo indirecto cannabinoide.

[1] Bertolini A, et al, Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drug Rev. 2006 Fall-Winter;12(3-4):250-75.
[2] A. Ottani, S. Leone, M. Sandrini, A. Ferrari and A.Bertolini The analgesic activity of paracetamol is prevented by the blockade of cannabinoid CB1 receptors, European Journal of Pharmacology, Volume 531, Issues 1-3, 15 February 2006, Pages 280-281

Embarazo, desarrollo y cannabis.

2010-04-17T02:48:00.000-07:00

Pablo A. Ascolani

Para mayor seguridad las embarazadas y lactantes deberían seguir la recomendación habitual de evitar todas las drogas que no sean indispensables.
Se sabe que el THC puede afectar el feto, pero no en que grado. Atraviesa la placenta, y se excreta en la leche materna. Los estudios que observan peso, largo y desarrollo intelectual posterior son escasos y contradictorios. Algunos no hallaron diferencia, y los que si lo hicieron tienen fallas metodológicas; no discriminaron uso de tabaco, alcohol y factores socioeconómicos los que mostraron una influencia negativa[1], y los que encontraron un efecto positivo no discriminaron claramente factores socio económicos,[2] todos ellos relacionados con el peso y talla de los bebés. En un estudio más reciente se evaluó la capacidad cognitiva en 354 recién nacidos hasta los 13 meses de vida. El uso del alcohol durante el embarazo se asoció con una capacidad cognitiva más pobre. El de cocaína y tabaco con un menor tamaño al nacimiento, pero no se detectó ningún efecto con el uso del canabis respecto a estos parámetros.[3] Pero es posible que el impacto en el neonato fuese a largo plazo, no detectable en los primeros años de vida.
Los efectos sobre los organismos en desarrollo no esta claro. Mientras que algunos estudios en roedores e in vitro, fallaron en detectar impacto a largo plazo sobre el comportamiento adulto, varios detectaron déficit en el aprendizaje y lesiones neuronales. La traslación de estos últimos estudios al uso en adultos, niños y adolescentes, no es lineal.[4] En términos de dosis se trataría del equivalente al consumo de 420 cigarrillos de cannabis de alta calidad por día, con el 100% de biodisponibilidad, consumidos desde los 7 hasta los 14 años de edad, un escenario poco probable.
El Comité de Ciencia y Técnica del Parlamento del Reino Unido en su informe de 1998 declara “…no hay evidencias conclusivas que sugieran que aumente el total de malformaciones o un patrón específico de malfomaciones.”[5] El Cannabis 2002 Report del Ministerio de Salud de Bélgica declara “…en este momento no hay información científica suficiente para sostener que el THC causa daño al niño luego del nacimiento y durante algunos años. Se necesitan estudios a largo plazo para evaluar el impacto del cannabis durante el embarazo y el comportamiento subsecuente de los niños.”[6]
Administrar cualquier droga durante el embarazo sólo es aceptable si es indispensable para la salud de la madre o del bebé. Difícilmente sea caso del cannabis. Por ello hasta no tener investigaciones conclusivas es inconveniente su uso durante la gestación o amamantamiento. Canadá se está estudiando su uso en poblaciones que se automedican con cannabis para tratar las náuseas y vómitos matutinos durante el embarazo, lo que puede darnos a futuro una idea mas clara de su posible influencia sobre el embarazo y lactancia.

[1] Dr. Barry Zuckerman et al. "Effects of Maternal Marijuana and Cocaine Use on Fetal Growth," New England Journal of Medicine 320 #12: 762-8 (March 23, 1989); Dr. Ralph Hingson et al., "Effects of maternal drinking and marijuana use on fetal growth and development," Pediatrics 70: 539-46 (1982).
[2] Janice Hayes, Melanie Dreher and J. Kevin Nugent, "Newborn Outcomes With Maternal Marihuana Use in Jamaican Women," Pediatric Nursing 14 #2: 107-10 (Mar-Apr. 1988).
[3] Fuente: Jacobson SW, et al. Pediatrics 2002 May;109(5):815-25
[4] Grant I., Rael Cahn B., Cannabis and endocannabinoid modulators: Therapeutic promises and challenges, Clinical Neuroscience Research, 2005.
[5] The House of Lords (Parlamento del Reino Unido) , Science and Technology Committee, Cannabis: The Scientific And Medical Evidence, 4 Nov 1998.
[6] Ministry of Public Health of Belgium, Cannabis 2002 Report, Brussels, Belgium, 25/2/2002

Cannabis y psicosis.

2010-03-30T00:41:00.000-07:00

Por Pablo A. Ascolani

La guerra contra las drogas es una de las herramientas del imperio para mantener su influencia político-económica global. Para sostener esta guerra absurda, (y tal vez para evitar que la gente atisbe la dimensión de inclumplimiento y contradicción inherente al sistema), éste ha intentado convencer a la opinión pública de que fumar te vuelve loco. Desde los medios hegemónicos globales algunas veces recibimos como nueva una vieja noticia: existe una relación entre el uso de cannabis y la psicosis. El cannabis no va a volverte loco, pero encontrar la verdad detrás de las noticias sí. Desenredaremos el nudo.

Yo no quiero volverme tan loco.

Históricamente se ha planteado que el cannabis puede causar psicosis. Muy raramente, y en usuarios no habituados, el consumo de cannabis puede producir disforia, paranoia, pánico y otros síntomas semejantes a los de una psicosis florida. Estos efectos adversos se relacionan con el pico plasmático del principal metabolito activo, el 11-OH-THC, y desaparecen junto con la eliminación del organismo.

A pesar de ser ignorada por los medios masivos, la evidencia científica actual termina de evidenciar que no hay una relación causal entre el uso de cannabis y las enfermedades mentales.

El estudio más reciente, realizado por el National Instutes of Mental Health, la Universidad de Yale y varios hospitales estatales del estado de New York, evaluó si existe una conexión causal entre el uso de cannabis y el surgimiento temprano de síntomas de esquizofrenia. Concluye que, teniendo en cuenta las variables clínicas y demográficas, no hay una asociación significativa entre uso de cannabis y surgimiento temprano de esquizofrenia.

Una revisión sistemática de 2009 comparó incidencia y prevalencia de uso de cannabis con la incidencia y prevalencia de psicosis en el Reino Unido de 1996 a 2005. Los investigadores reportaron que la “incidencia y prevalencia de psicosis y esquizofrenia estaba estable o declinando” durante este período, mientras que el uso de cannabis entre la población general se estaba elevando.

Un metanálisis del 2005 reportó que el uso de cannabis moderadamente y a largo plazo “no va a producir daños mentales o físicos (…) A grandes rasgos por comparación con otras drogas usadas principalmente para propósitos `recreativos´, el cannabis puede ser considerado una droga relativamente segura”

La evidencia histórica en relación con el debate de causa-efecto es que no hay una mayor proporción de psicóticos en Canadá, EEUU o Jamaica –donde gran parte de la población consume cannabis- comparados con países como Suiza o Japón donde el consumo es extremadamente bajo. Asimismo en los 60´y 70´donde el cannabis tuvo enorme popularidad no hubo un aumento de este tipo de desórdenes.

¿El huevo o la gallina?

Desde hace años se trata de explicar la conexión epidemiológica existente entre el uso de cannabis y la psicosis, enfermedad cuya etiopatogenia permanece desconocida y combina la alteración somática con la simbólica. Esta conexión puede hallarse en varios aspectos relacionados con la constelación de eventos que configura el entorno de la psicosis y por propiedades farmacológicas probadas del cannabis:

a) factores socioculturales; hay numerosos factores de confusión –pobreza, historia familiar, politoxicomanía y otras comorbilidades; etc.- que relacionan el cannabis con la psicosis. Los pacientes psicóticos usan intoxicantes con más regularidad que el resto, incluyendo tabaco y alcohol, apareciendo la misma relación positiva con otras drogas de abuso. El hecho de tener que conseguir un intoxicante y su consumo gregario puede ser una forma para el paciente de romper con el encapsulamiento y escisión que se produce del sujeto con la realidad en la psicosis, más allá de sus posibles efectos se perciban como placenteros o aversivos.

b) factores farmacológicos; el Cannabidiol es un antipsicótico probado. Desde los años 70 se sabía que el cannabidiol (CBD) ejercía una acción moduladora sobre el THC, el más psicoactivo de los cannabinoides. A principios de los 90 se investigó y confirmó la actividad antipsicótica del cannabidiol en animales. Recientes estudios clínicos y pre-clínicos sugieren que el CBD es un efectivo, seguro y bien tolerado tratamiento alternativo para pacientes esquizofrénicos. Su eficacia sería comparable al haloperidol o la olanzapina, antipsicóticos de uso común. En otro se mostró igual de eficaz que el amisulprid, pero con menor incidencia de efectos secundarios.

La conexión de esta manera se ve reflejada en los efectos paradójicos de acuerdo a la composición THC/CBD; empeorar o mejorar los síntomas, e implica la obvia automedicación que realizaría un paciente psicótico al que el cannabis azarosamente por su composición puede aliviar.

Un estudio realizado en el Hospital Regional de Edmundston de Nuevo Brunswick, Canadá, con 8 hombres con esquizofrenia indicó "que el cannabis se utiliza como medio para satisfacer la necesidad relacionada con la esquizofrenia de relajación, de aumento de la autoestima y de distracción." Se utilizó entrevistas y cuestionarios sociodemográficos analizados con el método fenomenológico de Colaizzi.

Otro estudio evaluó las habilidades congnitivas de los pacientes esquizofrénicos con historia de uso de cannabis comparadas con los pacientes no usuarios. Los autores reportaron que los pacientes que utilizaban cannabis “demostraron significativamente mejor performance en velocidad de proceso, fluidez verbal, aprendizaje verbal y memoria”. También se asociaba a un mejor puntaje GAF (Global Assessment of Functioning). Los autores concluyen que los pacientes esquizofrénicos que usan cannabis representan un subgrupo con funcionamiento mayor.

Zanjando el debate

Una de las razones por las que la producción y venta del cannabis debe ser regulada es para desalentar el uso entre grupos de riesgo. Los menores, las embarazadas, los pacientes con cardiopatías graves y los individuos con antecedentes de psicosis deben evitarla. De todas formas el riesgo que presenta para determinados individuos no justifica la criminalización para todos. Por ejemplo, no podemos prohibir el alcohol porque sea perjudicial para las embarazadas. Obviamente la prohibición hace muy poco por mantener las drogas fuera del alcance de los niños o de los psicóticos, más bien todo lo contrario. Un mercado regulado podría educar mejor a los usuarios de los riesgos potenciales y hacer más efectiva la veda a grupos de riesgo.

Es importante señalar la visionaria opinión de Lester Grinspoon, profesor de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard , que hace ya 13 años sugirió que en estos pacientes resulta difícil saber si el uso de cannabis precipita la psicosis o es una tentativa de autotratamiento de los primeros síntomas. Estos nuevos datos respaldarían la reflexión del Dr. Grinspoon, abriendo una nueva área en la teoría de la esquizofrenia y su tratamiento farmacológico.

Sevy S, et al. Are cannabis use disorders associated with an earlier age at onset of psychosis? A study in first episode schizophrenia. Schizophr Res. 2010 Jul;120(1-3):101-7. Epub 2010 May 14.

Frisher M, Crome I, Martino O, Croft P. Assessing the impact of cannabis use on trends in diagnosed schizophrenia in the United Kingdom from 1996 to 2005. Schizophr Res. 2009 Sep;113(2-3):123-8. Epub 2009 Jun 27.

Iverson, Leslie. “Long-term effects of exposure to cannabis.” Current Opinion in Pharmacology 5(2005): 69-72.

A.W.Zuardi, et al, Effects of Cannabidiol in Animal Model Predective of Antipsychotic activity, Psychopharmacology 1991.

A.W. Zuardi, Cannabidiol, a Cannabis sativa constituent, as an antipsychotic drug, Brazilian Journal of Medical and Biological Research, Abr 2006.

D Koethe, F Schulze-Lutter, The endocannabinoid modulator cannabidiol as an antipsychotic, Pharmacopsychiatry 2005.

Francoeur N, et al., Attraction to cannabis among men with schizophrenia: a phenomenological study. Can J Nurs. Res. 2010 Mar;42(1):132-49.

DeRosse P, et al. Cannabis use disorders in schizophrenia: effects on cognition and symptoms. Schizophr Res. 2010 Jul;120(1-3):95-100. Epub 2010 May 18.

Cannabis y el cerebro: ¿amigos o enemigos?

2010-03-14T23:25:00.000-07:00

por Pablo A. Ascolani

La investigación científica de los cannabinoides tuvo un gran auge durante los últimos 10 años a consecuencia del descubrimiento del llamado "sistema cannabinoide endógeno", un nuevo sistema de comunicación intercelular, activo en el sistema nervioso tanto a nivel central como periférico. Este hallazgo ha sentado las bases para explicar por qué los cannabinoides presentan propiedades terapéuticas, revelándolos como una valiosísima pieza faltante en la farmacología clínica.
El sistema cannabinoide desarrolla en el cerebro un papel modulador, participando como sistema de comunicación retrógrada en ciertas sinapsis, en procesos tales como el control de la actividad motora, la memoria y el aprendizaje, la regulación del apetito y el reflejo del vómito, el control del dolor, y ciertas respuestas motivacionales.

Cannabis y neuroprotección

Hoy se sabe que los cannabinoides proporcionan protección, por diversos mecanismos, a las células nerviosas, especialmente a las neuronas. [i],[ii],[iii],[iv],[v] Los cannabinoides inhiben la liberación de un neurotransmisor exitatorio (el glutamato) que provoca la muerte de células nerviosas.
Cuando hay una lesión cerebral, se dispara la liberación de sustancias nocivas como el glutamato, citoquinas y especies reactivas de oxígeno (ROS) que inducen muerte de neuronas y demás células nerviosas. Sustancias vasoconstrictoras como la endotelina (ET) y tromboxano, también se elevan luego del daño cerebral, y aumentan la isquemia y con ello la lesión celular.
Los cannabinoides inhiben la liberación de glutamato, ROS, citoquinas, y disminuyen la actividad de la ET. Algunos terpenos y otros cannabinoides presentes en la planta que no se unen a los receptores cannabinoides, también han demostrado ser neuroprotectivos, por ser poderosos antioxidantes,[vi] y posiblemente por mecanismos aún no dilucidados completamente, como la acción directa sobre el sistema glutamatérgico, o el aumento de afinidad y potencia de otros cannabinoides. Todos estos mecanismos de los cannabinoides contribuyen a la cerebroprotección.
Estos datos tienen un indudable interés para el tratamiento tanto de episodios agudos de neurodegeneración (ACV y trauma encefalocraneano y raquimedular), disminuyendo el daño inicial, mejorando la resolución de la zona de penumbra y la recuperación posterior, así también como en enfermedades neurodegenerativas crónicas como el Parkinson, Huntington o Alzheimer. El Journal of Neurological Sciences de mayo del 2005 declara “Hay información acumulativa … para soportar la hipótesis de que el sistema cannabinoide puede limitar el proceso neurodegenerativo que se produce en las enfermedades progresivas, proveyendo una nueva vía para el tratamiento de estas patologías”.
La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia entre los ancianos; el 10% de las personas por encima de 65 años tiene alguna señal de la enfermedad. Al tejido patológico que caracteriza la enfermedad se le llama placa senil. Estas placas están formadas por el péptido amiloideo –un deshecho celular- y células inmunológicas activadas, es decir, inflamando.
El THC evitaría la formación y agregación de péptido amiloideo (A ) con una eficacia considerablemente superior a los fármacos prescritos actualmente.[vii] Además previenen la activación de las células inmunológicas inducida por A , evitando las cascadas nocivas, como la liberación de citoquinas o ROS. [viii] Algunos estudios determinaron que las personas que fumaban regularmente en las décadas de 1960 y 1970 son actualmente menos propensas a padecer la dolencia que otras de la misma edad.

Cannabis y neurorregeneración

Estudios en ratas demostraron un efecto neurorregenerativo de los cannabinoides. [ix],[x] El hipocampo en el cerebro de mamíferos adultos contiene células madre nerviosas capaces de generar nuevas neuronas. Los cannabinoides impulsarían el desarrollo de nuevas células nerviosas en esta zona, implicada en la memoria y el comportamiento. El uso crónico de un cannabinoide sintético similar al THC (HU210) favoreció la proliferación de células nerviosas en el hipocampo, disminuyendo la ansiedad. Otras drogas lícitas e ilícitas analizadas hasta el momento (nicotina, cocaína, alcohol, opiáceos) disminuyen la neurogénesis en el hipocampo del adulto. Los cannabinoides serían la única droga ilícita capaz de incrementar el número de neuronas, y esto se relacionaría con efectos ansiolíticos y antidepresivos.

Efectos cognitivos

Estudios extensivos realizados sobre consumo de cannabis como el La Guardia de la ciudad de Nueva York (1944), del Instituto de Medicina de Estados Unidos (1982), de Jamaica (1973), Grecia (1976), la India (1893-94), Costa Rica (1976) y muchos otros de menor envergadura fallaron en demostrar que el uso crónico produzca déficit cognitivo.
Un estudio meta-analítico del NIDA demostró que el uso crónico no implica una declinación de 7 de las 8 habilidades neurocognoscitivas analizadas, con excepción de una pequeña disminución en el campo del aprendizaje de nueva información.[xi] Un estudio del 2001 encontró que fumadores crónicos de cannabis que se abstuvieron de fumar por una semana no mostraron diferencias significativas con los sujetos control en una batería de 10 test neuropsicológicos.[xii] Un meta-análisis del 2003 no reveló un efecto substancial de consumo regular a largo plazo de cannabis en el funcionamiento neurocognoscitivo de usuarios no intoxicados en el momento del estudio.[xiii] Finalmente un estudio del 2004 que examinó los efectos potenciales del uso a largo plazo de cannabis en la cognición de hermanos gemelos determinó la ausencia de efectos residuales en las habilidades cognitivas.[xiv]

Despejando mitos

Como vimos, los efectos negativos del uso crónico de cannabis sobre las habilidades cognitivas parecen no sustentarse en estudios científicos, sino en publicidad sensacionalista. Lejos han quedado las afirmaciones de que el cannabis ocasiona daño cerebral (Harper et al, 1977; Heath et al 1980). Estos estudios fueron realizados sobre pequeños grupos de monos resus, donde los astutos investigadores obviaron el factor de confusión del monóxido de carbono. Hacían respirar humo a los monos las 24 hs del día; el daño en el tejido nervioso se debía al gas aspirado y no al efecto del cannabis. Estudios subsecuentes a larga escala fallaron en demostrar cualquier cambio histopatológico en el cerebro de monos (Scallet, 1991).

El mundo del revés

¿Es neuroprotector? ¿Cannabis contra el Alzheimer? ¿Regenera neuronas? ¿No causa déficit cognitivo?
La ciencia afirma, cada vez más, lo que muchos usuarios sospecharon a través de los años. Paradójicamente – y gracias a la prohibición- , causa confusión, paranoia, y pérdida total de contacto con la realidad en las personas que nunca lo han usado.

Glosario.
Glutamato: O ácido glutámico, es el principal neurotransmisor exitatorio del sistema nervioso.
Citoquinas: Sustancias polipeptídicas que actúan como modificadores de las respuestas biológicas, como la respuesta inmune, la inflamación, etc.
ACV: Accidente cerebro vascular.
NIDA: National Insitute of Drug Abuse.
[i] Raphael Mechoulam,David Panikashvili y Esther Shohami, Cannabinoids and brain injury: therapeutic implications, Trends in Molecular Medicine Vol.8 No.2 February 2002.
[ii] S.Y. Zhuang et al. Cannabinoids produce neuroprotection by reducing intracellular calcium release from ryanodine-sensitive stores. Elsevier, Neuropharmacology 48, 2005.
[iii] Giovanni Marsicano et al, CB1 Cannabinoid Receptors and On-Demand Defense Against Excitotoxicity, Science vol. 302 Oct 2003.
[iv] R. Mechoulam and A. H. Lichtman, Stout Guards of the Central Nervous System, Science vol. 302 Oct 2003.
[v] E Eljaschewitsch et al, The endocannabinoid anandamide protects neurons during CNS inflammation by induction of MKP-1 in microglial cells. Neuron 2006.
[vi] A. J. Hampson et al, Cannabidiol and (2)D9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants
Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 95, Jul 1998.
[vii] Kim D. Janda et al, A Molecular Link between the Active Component of Marijuana and Alzheimer's Disease Pathology, Mol. Pharm., August, 2006
[viii] Manuel Guzmán, et al, Prevention of Alzheimer’s Disease Pathology by Cannabinoids: Neuroprotection Mediated by Blockade of Microglial Activation, The Journal of Neuroscience, February, 2005.
[ix] Xia Zhang, Wen Jiang, Yun Zhang,Lan Xiao, Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects. The Journal of Clinical Investigation, octubre 2005.
[x] Aguado T, Monory K, Palazuelos J, Stella N, Cravatt B, Lutz B, Marsicano G, Kokaia Z, Guzman M, Galve-Roperh I. The endocannabinoid system drives neural progenitor proliferation. FASEB J. Oct 2005.
[xi] Grant Y, Gonzalez R , Carey , C, Natarajan L . Long-term neurocognitive consequences of marijuana : en meta- analytic study . A: National Institute Drug Abuse Workshop.Clinical Consequences of Marijuana Agosto 13, 2001.
[xii] Pope HG Jr, Gruber AJ, Hudson JI, Huestis MA, Yurgelun-Todd D. Neuropsychological performance in long-term cannabis users. Archives of General Psychiatry Oct 2001.
[xiii] Grant I., Gonzalez A., Atherine S., Carey L., Nata'rajan O., Wolfson, T. Non-acute (residual) neurocognitive effects of cannabis use: A meta-analytic study. JoumaI of the International Neuropsychological Society. 2003.
[xiv] Lyons M. J. , Bar J. L., Panizzon M. S., Toomey R., Eisen S., Xian H., Tsuang M. T. Neuropsychological consequences of regular marijuana use: a twin study. Cambridge Journal of Psychological Medicine Oct. 2004[1] Raphael Mechoulam,David Panikashvili y Esther Shohami, Cannabinoids and brain injury: therapeutic implications, Trends in Molecular Medicine Vol.8 No.2 February 2002.

Verdades ignoradas y mitos legitimados

2010-03-01T22:50:00.000-08:00

Pablo A. Ascolani.

El cannabis y sus derivados, como cualquier otra droga, responden a la definición griega de Phármakon; a la vez remedio y veneno. El que se comporte como una u otra cosa depende de 1) dosis 2) objetivo y momento en que se emplea 3) pureza 4) condiciones de acceso 5) pautas culturales de uso. (4)
A diferencia de otras drogas legales a las que podemos evaluar y monitorizar dosis, circunstancias de uso y características del paciente a través del tiempo para determinar efectos secundarios dosis dependiente o idiosincrásicos, la mayoría de los datos que existen son sobre su uso ilegal en forma marihuana. Tenemos que tener en cuenta que de poseer efectos secundarios negativos importantes se debería tener sobrada cuenta de ellos, dado su extendido uso tanto histórico como actual. Es el principal argumento frente a los mitos de trastornos endócrinos, inmunológicos o cognitivos. Actualmente las dos principales asociaciones médicas de USA, la AMA y la ACP, declararon que sus efectos secundarios son comparables con los de otras medicinas aprobadas.

Margen de Seguridad:

Actualmente se considera que el índice terapéutico de las preparaciones de cannabis es muy alto y que no se han descrito muertes atribuibles inequívocamente a sobredosis.(1,2,6) La teórica DL50 se estima de 1 a 20.000 o de 1 a 40.000.(5,7) Esto significaría que como mínimo la persona debería fumar 20.000 cigarrillos de cannabis al mismo tiempo para tener una intoxicación que lo lleve a la muerte. Aún suponiendo márgenes mucho más estrechos hay una clara imposibilidad de administración de semejantes cantidades en su período de tiempo relativo. Drogas comúnmente usadas como el paracetamol o la cafeína tienen márgenes de 1 a 33 y 1 a 45 respectivamente.

Morbilidad Asociada:

Deterioro cognitivo: Estudios extensivos realizados sobre consumo de cannabis como el La Guardia de la ciudad de Nueva York (1944), del Instituto de Medicina de Estados Unidos (1982), de Jamaica (1973), Grecia (1976), la India (1893-94), Costa Rica (1976) y muchos otros de menor envergadura fallaron en demostrar que el uso crónico produzca déficit congnitivo. Un estudio meta-analítico del NIDA del 2001 demostró que el uso crónico no implica una declinación de 7 de las 8 habilidades neurocognoscitivas analizadas, con excepción de una pequeña disminución en el campo del aprendizaje de nueva información. (8) Un estudio del 2001 encontró que fumadores crónicos de cannabis que se abstuvieron de fumar por una semana no mostraron diferencias significativas con los sujetos control en una batería de 10 test neuropsicológicos. (9) Un meta-análisis del 2003 no reveló un efecto substancial de consumo regular a largo plazo de cannabis en el funcionamiento neurocognoscitivo de usuarios no intoxicados en el momento del estudio.(10) Finalmente un estudio del 2004 que examinó los efectos potenciales del uso a largo plazo de cannabis en la cognición de hermanos gemelos determinó la ausencia de efectos residuales en las habilidades cognitivas.(11)

Sistema Inmunológico:

No se ha podido probar que cause modificaciones en el sistema inmunológico con una relevancia clínica que implique mayor tendencia a infecciones o cáncer. .(5,13) Si bien hay algunos estudios in vitro que hipotentizan un rol inmunosupresor, la Guía Básica de los cannabinoides, patrocinada por el Ministerio del Interior español declara: “Respecto a la validez de los estudios in vitro, en el sentido de poder extrapolar los resultados a la situación del organismo in vivo, se debe señalar que las dosis de cannabinoides efectivas en la supresión de la actividad inmune son al menos 10 veces mayores que la concentración medida en sangre de fumadores de marihuana”.

Sistema Reproductor:

Una sola dosis de THC en hombres reduce el conteo espermático y el nivel de testosterona, pero se desarrolla tolerancia a estos efectos. No se ha podido detectar entre fumadores habituales alteraciones en el sistema reproductor, niveles hormonales, desarrollo secundario masculino, funcionamiento sexual o fertilidad. (5)

Sistema Respiratorio:

El único deterioro físico comprobado que produce el cannabis fumado es al sistema respiratorio. Inflama las vías aéreas estrechándolas y predisponiendo a bronquitis crónica. El humo del cannabis carga los pulmones con una cantidad de alquitrán y monóxido de carbono tres y cinco veces superior que el humo del tabaco. De todas maneras, epidemiológicamente no hay casos registrados de cáncer de pulmón o enfisema en fumadores sólo de marihuana. Esto se debe a varios efectos específicos de la nicotina que no tienen, o cuya acción antagonizan, los cannabinoides. (14) El tabaco induce una enzima que transforma los pro-carcinógenos del humo en carcinógenos, mientras que el cannabis produce un efecto opuesto. Por otro lado la nicotina prolonga la vida de las células de las vías aéreas, creando un panorama favorable para el cáncer. En el estudio más extensivo sobre la relación cannabis-cáncer de pulmón se presentó el año pasado (realizado por D. Tashkin y patrocinado por el NIDA), falló en encontrar una relación causal; de hecho el cannabis parece poseer cierta acción protectiva frente al cáncer de pulmón. (15) En relación al enfisema, al igual que con el cáncer, el cannabis no sólo parece no producirlo, sino poseer un carácter protectivo.
De todas formas, y ya que la incorporación de monóxido de carbono y alquitranes es perniciosa, el uso de vaporizadores eléctricos o de preparaciones como el Sativex, en forma de spray, evita los trastornos respiratorios que pudieran surgir de la administración fumada a largo plazo, pero manteniendo un perfil farmacocinético similar, que podría aportar mejoras terapéuticas en relación a la via oral.

Psicosis:

El uso de cannabinoides puede producir un cuadro denominado psicosis tóxica que remite con el cese del consumo;(1) no hay pruebas científicas de que esta droga produzca un síndrome duradero del tipo de la esquizofrenia. (3,16,17)

Síndrome Amotivacional:

No es un diagnóstico oficial, pero el término se aplica a personas jóvenes que abandonan las actividades sociales y manifiestan poco interés por el trabajo u otras actividades productivas. No se tienen datos que demuestren relación causal entre fumar marihuana y tales características de la conducta.(1) Los grandes consumidores de droga de nuestra sociedad son a menudo personas deprimidas, enajenadas, escépticas y rebeldes. No es la droga en sí la causa del abuso, sino la personalidad. El abuso es un síntoma del desajuste personal y social. El marco de la prohibición favorece al abuso, que se convierte en disculpa y justificación ante el fracaso, o una forma de automedicación.

Teoría del Escalón:

Esta teoría sugiere que el uso de cannabis conduce al uso de opiáceos y otras drogas peligrosas. De esto se desprende que si nadie fumara marihuana sería más difícil que alguien se interesara por la cocaína o los opiáceos. No hay prueba convincente de ello, ya que en muchas épocas y lugares se ha utilizado cannabis sin otras drogas y viceversa. La teoría del escalón no es una teoría en absoluto, sino que es el recorrido que hacen los usuarios politóxicos desde drogas de alta prevalencia hacia las de baja prevalencia. La única conexión real entre el uso del cáñamo y de otras drogas es su ilegalidad. Los usuarios de cannabis, al ser una droga ilegal, tienen más posibilidades de encontrarse en situaciones en que otras drogas ilegales hagan su aparición. Nada de esto prueba que utilizar una droga conduzca o provoque la utilización de otra.

Tolerancia y Dependencia física/psíquica:

El uso prolongado puede generar leve tolerancia a los efectos fisiológicos y psicológicos, pero este fenómeno desaparece con rapidez, y es variable entre sujetos. Diferentes estudios en animales demuestran el desarrollo de tolerancia farmacodinámica. La “Guía Básica…”, antes citada, revisa dichos ensayos, hallando la dosis utilizadas imposibles de alcanzar extrapoladas al consumo humano; serían el equivalente de 300 a 1500 cigarrillos de cannabis diarios.
La deprivación de cannabinoides rara vez produce sintomatología; cuando lo hace, es en grandes consumidores y suele ser poco intensa y relativamente inespecífica: irritabilidad, alteraciones del sueño, temblor y anorexia. No está claro que exista relación entre este leve síndrome de abstinencia y la conducta de autoadministración (1) Que genere escasa tolerancia y no produzca síndrome de abstinencia implica que no produce dependencia física. Los consumidores compulsivos o regulares de marihuana no parecen actuar motivados por el miedo a los síntomas de abstinencia (3). La dependencia psicológica, que implica el anhelo compulsivo e irrefrenable de consumir la droga, no parece producirse con el cannabis y, globalmente, no puede clasificarse como adictivo (2,22).

Efectos cardiovasculares:
El cannabis puede generar un ligero incremento del ritmo cardíaco, ni molesto ni peligroso, y sutiles cambios en la presión arterial –usualmente hacia abajo- a los que se desarrolla tolerancia rápidamente.(13) Estos cambios, sólo e hipotéticamente, - porque no hay muertes inequívocamente imputables al cannabis- podrían afectar seriamente a pacientes aquejados de trastornos cardíacos graves (aquellos que tengan dificultades para subir una escalera, por ejemplo). Por otro lado, hay una variedad de estudios en animales que sugieren que los cannabinoides tienen efectos protectivos sobre el sistema cardiovascular, reduciendo el volumen del infarto de miocardio y aumentando la sobrevida. (23,24,25) En otro estudio inhibió la progresión de la ateroesclerosis modelo por las cualidades antiiflamatorias e inmunomoduladoras.(26,27,28)
Sería interesante hacer estudios epidemiológicos de la incidencia de problemas caridovasculares entre usuarios de cannabis y grupos control, lo que daría una perspectiva real del efecto.

Efectos Gastrointestinales:

Se han demostrado las cualidades terapéuticas de los cannabinoides tanto en ensayos animales como e investigaciones clínicas para un amplio rango de desórdenes gastrointestinales: nausea, vómitos, ulceras gástricas, colon irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, reflujo gastroesofágico entre otras.(23,29,30)

Efectos teratogénicos:

Mientras que las observaciones en adultos humanos que son usuarios regulares de cannabis han fallado en demostrar inequívoca toxicidad a largo plazo, sus efectos sobre los organismos en desarrollo son claros. Mientras que algunos estudios en roedores e in vitro, fallaron en detectar impacto a largo plazo sobre el comportamiento adulto, varios detectaron déficit en el aprendizaje y lesiones neuronales. La traslación de estos últimos estudios al uso en adultos, niños y adolescentes, no es lineal.(23) En términos de dosis se trataría del equivalente al consumo de 420 cigarrillos de cannabis de alta calidad por día, desde los 7 hasta los 14 años de edad, un escenario no sólo improbable, sino imposible.

(1) Flórez, Jesús, Farmacología Humana. 4ª Edición. Masson, Barcelona 2004.
(2)Rang, H. P., Farmacología. 4ª Edición, Harcourt, Madrid 2000.
(3)Goodman y Gilman, Las bases farmacológicas de la terapéutica, Mc Graw Hill, 2006.
(4)Antonio Escohotado, Aprendiendo de las drogas, Anagrama, Barcelona 1995.
(5)L. Grinspoon, J. Bakalar., Marihuana, La medicina prohibida. Paidós, Barcelona 1997.
(6)The House of Lords (Parlamento del Reino Unido) , Science and Technology Committee, Cannabis: The Scientific And Medical Evidence, 4 Nov 1998.
(7)Abrams, Donald, Medical Cannabis: Rational Guidelines for Dosing, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA, USA.
(8)Grant Y., Natarajan L ., et al, Long-term neurocognitive consequences of marijuana : en meta- analytic study . A: National Institute Drug Abuse Workshop.Clinical Consequences of Marijuana Agosto 13, 2001.
(9)Pope HG Jr, Gruber AJ, et al. Neuropsychological performance in long-term cannabis users. Archives of General Psychiatry Oct 2001.
(10)Grant I., Gonzalez A., et al, T. Non-acute (residual) neurocognitive effects of cannabis use: A meta-analytic study. JoumaI of the International Neuropsychological Society. 2003.
(11)Xian H., Tsuang M. T., et al, Neuropsychological consequences of regular marijuana use: a twin study. Cambridge Journal of Psychological Medicine Oct. 2004.
(12)Croxford JL, Yamamura T, Cannabinoids and the immune system: potential for the treatment of inflammatory diseases? Journal of Neuroimmunology Sep 2005.
(13)Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC), Guía Básica sobre los Cannabinoides, Ministerio del Interior, Jul 2002.
(14)Robert Melamede, Cannabis and Tobacco Smoke are not Equally Carcinogenic, Harm Reduction Journal Oct 2005.
(15)Tashkin, Donald P. et al. Marijuana Use and Lung Cancer: Results of a Case-Control Study, International Conference of the American Thoracic Society 2006.
(16)Thornicroft, G. et al, Cannabis and Psychosis: Is There Epidemiological Evidence for an Association?, British Journal of Psychiatry 157, 1990.
(17)Iversen, Leslie Cannabis and the brain, Journal of Neurology, University of Oxford, Junio del 2003.
(18)Louise Arseneault, Causal association between cannabis and psychosis: examination of the evidence, The British Journal of Psychiatry, 2004.
(19)A.W.Zuardi, et al, Effects of Cannabidiol in Animal Model Predective of Antipsychotic activity, Psychopharmacology 1991.
(20)A.W. Zuardi, Cannabidiol, a Cannabis sativa constituent, as an antipsychotic drug, Brazilian Journal of Medical and Biological Research, Abr 2006.
(21)D Koethe, F Schulze-Lutter, The endocannabinoid modulator cannabidiol as an antipsychotic, Pharmacopsychiatry 2005.
(22)Abood M.E., Martin B.R., Neurobiology of marijuana abuse. Trends Pharmacol Sci, 1992.
(23) Grant I., Rael Cahn B., Cannabis and endocannabinoid modulators: Therapeutic promises and challenges, Clinical Neuroscience Research, 2005.
(24)Lépicier P., Bibeau-Poirier A., et al, Signaling Pathways Involved in the Cardioprotective Effects of Cannabinoids. J Pharmacol Sci. Oct, 2006.
(25)D Lamontagne, P Lépicier, C Lagneux, J F Bouchard, The endogenous cardiac cannabinoid system: a new protective mechanism against myocardial ischemia. Basic Res Cardiol. 2006 Apr 11.
(26)Veillard, N.; Arnaud, C. et al., Low dose oral cannabinoid therapy reduces progression of atherosclerosis in mice, Nature, Vol 434, 7 Apr. 2005.
(27) Steffens and MachCannabinoid receptors in atherosclerosis. Current Opinion in Lipidology , . 2006.
(28) Steffens and Mach. Towards a therapeutic use of selective CB2 cannabinoid receptor ligands for atherosclerosis. Future Cardiology, 2006.
(29) Massa and Monory. Endocannabinoids and the gastrointestinal tract. Journal of Endocrinological Investigation, 2006.
(30) Izzo and Coutts. Cannabinoids and the digestive tract. Handbook of Experimental Pharmacology, 2005.

Alzehimer y cannabis.

2010-03-01T22:36:00.001-08:00

Según un informe del 2007 de la OMS titulado “Trastornos neurológicos: desafíos para la salud pública” precisó que el número de personas que sufren Alzheimer y otras demencias, actualmente unos 24,3 millones de personas, se duplicará previsiblemente cada 20 años, y esas cifras aumentarán sobre todo en los países en vías de desarrollo.
La enfermedad de Alzehimer (AD) es la principal causa de demencia entre los ancianos. Se caracteriza por la deposición acelerada de péptido amiloideo (A ) junto con activación microglial en forma de placas seniles. El El 9-tetrahidrocannabinol (THC), inhibe competitivamente la enzima acetilcolinesterasa (AChE), previniendo la agregación inducida por AChE del péptido amiloideo, el marcador clave en esta patología. Los cannabinoides se unen al sitio periférico aniónico del la AChE, la zona crítica implicada en la amiloidogénesis, impactando directamente en la progresión de esta enfermedad. Comparados con las drogas prescritas actualmente para el tratamiento de la AD, el THC es un inhibidor considerablemente superior de la agregación amiloidea (Janda et al, 2006). Además previenen la activación microglial inducida por A , evitando las cascadas nocivas, como la liberación de factor de necrosis tumoral-α o el estrés oxidativo (Manuel Guzmán et al, 2005).
El Journal of Neurological Sciences de mayo del 2005 declara “Hay información acumulativa … para soportar la hipótesis de que el sistema cannabinoide puede limitar el proceso neurodegenerativo que se produce en las enfermedades progresivas, proveyendo una nueva vía para el tratamiento de estas patologías” (Jackson et al, 2005).
La utilidad de los cannabinoides en la prevención y el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas debe ser explorada.

1- Kim D. Janda et al, A Molecular Link between the Active Component of Marijuana and Alzheimer's Disease Pathology, Mol. Pharm., American Chemical Society, August, 2006.
2-Manuel Guzmán, et al, Prevention of Alzheimer’s Disease Pathology by Cannabinoids: Neuroprotection Mediated by Blockade of Microglial Activation, The Journal of Neuroscience, February, 2005.
3-Samuel J. Jackson et al, Cannabinoids and neuroprotection in CNS inflammatory disease, Journal of the Neurological Sciences, Elsevier, May 2005.

Investigación científica temprana de los cannabinoides y sus derivaciones actuales.

2010-03-01T22:35:00.001-08:00

Quimioterapia y cáncer

Se han estudiado ampliamente los efectos del THC y sus análogos en la náusea y vómitos inducido por quimioterapia. En general, se ha encontrado cierta efectividad. La eficacia del THC, nabilona y levonantrodol (análogos sintéticos del THC) eran mayores a los de la chlorpromazina, y equivalente a la metoclopramida y haloperidol. Los resultados fueron suficientemente favorables para la que en 1982 el Ministerio de Salud de Canadá apruebe la nabilona. En 1985 la FDA aprobó el dronabinol con el mismo fin.
El interés por el uso de los cannabinoides como antieméticos fue eclipsado por la alta incidencia de efectos adversos relacionados con la psicoactividad intrínseca y la aparición de los antagonistas 5-HT3 como el ondasetron, más potentes, sin efectos psicotrópicos y administrables por vena.
En relación con el cáncer, mas allá de la mediana o baja utilidad que pueda prestar como antiemético, no pueden dejarse de lado sus propiedades antiproliferativas reportadas hace ya 30 años por Munson et al. Curiosamente, no se realizaron más estudios en éste área hasta fines de los 90.
Diversos cannabinoides derivados de la planta (como el THC y cannabidiol), sintéticos (como el WIN-55, 212-2 y HU-210) y endocannabinoides (como la anadamida y el 2-araquidonoilglicerol) presentan propiedades antiproliferativas en un amplio espectro de células tumorales cultivadas, incluyendo cáncer de pulmón, gliomas, epiteliomas tiroideos, cáncer de piel y linfomas. Los determinantes moleculares de estos procesos no se conocen en totalidad y son de una gran complejidad, dependiendo del tipo de célula y proceso estudiado. Un proceso observado in vitro e in vivo, es que los cannabinoides activaron la apoptosis en células transformadas a través del aumento de la producción de ceramida. Éste induce la activación de la expresión del diferentes genes implicados en la respuesta al estrés del retículo endoplásmico. Esta respuesta al estrés induce la síntesis de una cantidad muy grande de proteínas. La acumulación de proteínas en el entorno celular hace que la célula se bloquee y finalmente muera. Otro proceso observado es la disminución de la señalización del receptor de factor de crecimiento y disminución de angiogénesis y expresión de metaloproteínas. La acción del cannabinoide es selectiva, ya que sólo induce a la muerte de las células cancerígenas, y no de aquellas que están sanas.[1],[2], [3]
Todos estos procesos están delineados, y el posible rol de los cannabinoides como antineoplásicos necesita ser explorada.

Estimulación del apetito.

Síndrome caquectizante se le llama a la anorexia y una pérdida de peso progresiva que se observa en pacientes con cáncer avanzado o infección por VIH.
El THC ha demostrado en varios estudios su efectividad frente a placebo como estimulante del apetito y estabilización de peso frente a la pérdida de peso de los controles. [4] En un estudio cotejando la efectividad frente a megestrol, encontró la eficacia del dronabinol aumentando el peso de los pacientes en un 49%, menor a la del grupo del megestrol, de un 75%. Pero la dosis de dronabinol era mas baja de la efectiva.[5] La toxicidad de estas dos sustancias fue comparable a excepción de la incidencia aumentada de impotencia entre los varones que recibieron megestrol. En el último estudio al respecto utilizando una dosis de 2.5mg tres veces al día (frente a los 2.5mg dos veces por día del estudio antes comentado) se obtuvieron ganancias de peso más significativas. Además se demostró que no afectaba la función inmunológica ni la carga viral.[6]

Esclerosis múltiple.

La Esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa acompañada de espasticidad, dolor crónico, ataxia, temblores y disfunción vesical e intestinal. Las terapias actuales carecen de efectividad y presentan riesgo de efectos secundarios serios.
Hay trece estudios controlados sobre los efectos de los cannabinoides en esta patología. Los resultados de estos estudios es mezclado: en algunos casos los pacientes reportaron un mejoramiento en la espasticidad, calambres musculares, dolor, calidad del sueño, temblores y su condición general. Las conclusiones mas formales sobre la eficacia y toxicidad de los cannabinoides en el tratamiento de la EM deben tomarse de dos ensayos clínicos recientemente conducidos en Gran Bretaña cubriendo las muestras de población más grandes.[7], [8] En un grupo randomizado y doble ciego evaluando un total de 630 pacientes, 206 recibieron THC, 211 cápsulas de THC/CBD, y 213 placebo. La duración total fue de 14 semanas. No se registraron efectos benéficos sobre la espasticidad, estimada mediante la escala de Asheworth. De todas formas se observó un mejoramiento objetivo de la movilidad con THC oral, y un mejoramiento subjetivo de la espasticidad, espasmos musculares, dolor, calidad del sueño y condiciones generales, así también como una disminución de hospitalizaciones por relapsos con los dos tipos de cannabinoides. Los efectos adversos reportados fueron leves y bien tolerados. Datos recientes proveen información a largo plazo de la eficacia y seguridad de los cannabinoides en la EM. Durante un seguimiento de 1 año de este último ensayo, 502 de los 630 pacientes iniciales decidieron continuar con el estudio. Mejoramientos objetivos tanto de la espasticidad (ilustrados por un pequeño beneficio en la escala de Ashworth) como en la incapacidad general fueron observados. Estos mejoramientos objetivos se produjeron con los pacientes que recibieron THC solo, pero los pacientes reportaron beneficios tanto con el THC sólo como con la combinación THC/CBD. De hecho, subjetivamente, las mediciones mostraron efectos altamente significativos en la espasticidad, espasmos, dolor, cansancio y calidad del sueño con ambas medicaciones.[9] En general fue bien tolerado, sin efectos adversos significativos.
En otro ensayo randomizado y doble-ciego, conducido en 160 pacientes con un extracto conteniendo similar proporción THC/CBD, se encontró una disminución estadisticamente significativa en la reducción de la espasticidad, también en el mejoramiento de la calidad del sueño, y mejoramiento en la movilidad y disfunción vesical. En términos de toxicidad los efectos secundarios fueron leves.[10]
Un reporte posterior de similares características con 64 pacientes concluyó que había una reducción estadísticamente significativa en el dolor y un mejoramiento de la calidad del sueño en los pacientes tratados, siendo leve la toxicidad reportada, en forma de mareos, somnolencia o sequedad de boca.[11]

[1] Guzman M. Cannabinoids: potential anticancer agents. Nat Rev Cancer 2003;3(10):745–55.
[2] Galve-Roperh I, Sanchez C, Cortes ML, del Pulgar TG, Izquierdo M, Guzman M. Anti-tumoral action of cannabinoids: involvement of sustained ceramide accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation. Nature Med 2000;6:313–9.
[3] Gomez del Pulgar T, Velasco G, Sanchez C, Haro A. De novosynthesized ceramide is involved in cannabinoid-induced apoptosis. Biochem J 2002;363:183–8.

[4] B., Lefkowitz, L., Plasse, T.F., Shepard, K.V., 1995. Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. Journal of Pain and Symptom Management 10, 89–97.
[5] Roncoroni, A.J., 2003. Uso m´edico de la marihuana y canabinoides sint´eticos. Medicina 63, 748–752.
[6] Abrams, D.I., Hilton, J.F., Leiser, R.J., Shade, S.B., Elbeik, T.A., Aweeka, F.T., Benowitz, N.L., Bredt, B.M., Korel, B., Aberg, J.A., Deeks, S.G., Mitchell, T.F., Mulligan, K., Baccheti, P., McCune, J.M., Schambelan, M.,
2003. Short-term effects of cannabinoids in patients with HIV-1 infection. A randomized, placebo-controlled clinical trial. Annals of Internal Medicine 139, 258–266.
[7] Zajicek, J., Fox, P., Sanders, H., Wright, D., Vickery, J., Nunn, A., Thompson, A., 2003. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicenter randomised placebo-controlled trial. The Lancet 362, 1517–1526.
[8] Wade, D.T., Makela, P., Robson, P., Houre, H., Bateman, C., 2004. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebocontrolled
study on 160 patients. Multiple Sclerosis 10, 434–441.
[9] Zajicek, J.P., Sanders, H.P., Wright, D.E., Vickery, J.P., Ingram, W.M., Reilly, S.M., Nunn, A.J., Teare, L.J., Fox, P.J., Thompson, A.J., 2005. Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 76, 1664–1669.
[10] Wade, D.T et al, op cit.
[11] Rog, D.J., Nurmikko, T.R., Friede, T., Young, C.A., 2005. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 65, 812–819.

Asma y cannabis

2010-03-01T22:29:00.000-08:00

El asma es una enfermedad muy común; 1 de cada 10 argentinos presentan algún síntoma asmático. Representa entre 1 y 3% de todas las visitas al médico y produce más admisiones a hospitales de pediatría que cualquier otra enfermedad aislada. Alrededor de 800 personas mueren anualmente debido a ataques agudos de asma.
Es una enfermedad de origen inflamatorio, con hiperreactividad bronquial y broncoespasmo. El tejido que recubre los bronquios y bronquiolos se inflama y se llena de flemas. Aparece una tos crónica. Durante los ataques agudos los bronquiolos se estrechan impidiendo la circulación del aire.
Como causante hay un componente de susceptibilidad genética, un componente inmunológico, un componente ambiental y uno psicológico. Estímulos inespecíficos como olores intensos, aire frío, contaminantes ambientales, ácaros, polvo, ejercicio o el pelo de animales puede desencadenar un episodio agudo.
Los fármacos utilizados comunmente son los corticoides para disminuir la inflamación y los agonistas B2 –como el salbutamol- para tratar los episodios agudos de broncoespasmo. Los corticoides, usados con regularidad, pueden traer efectos secundarios graves, como osteoporosis, disminución del crecimiento en niños, convulsiones o hemorragias. Los agonistas B2 pueden causar insomnio, náusea, temblores y taquicardia; pero el riesgo más grande es que durante un episodio agudo dejen de hacer efecto. Puede producirse una desensibilización por el uso repetido y no ser efectivos durante el episodio agudo, lo que puede llevar al paciente a la muerte.
Históricamente la marihuana se usaba en la medicina tradicional mejicana para el tratamiento del asma. Se introdujo en E.E.U.U. en 1910, siendo el primer uso médico reconocido en ese país.
Varios estudios han demostrado que el THC actúa como broncodilatador tanto en sujetos normales como en pacientes con asma bronquial crónica o con espasmos bronquiales inducidos de manera experimental. El THC aumenta el flujo de aire en sujetos sanos, y en pacientes asmáticos invierte la constricción bronquial. Además el mecanismo de acción es diferente del de otros broncodilatadores, pudiendo sumarse o reemplazar a los B2 durante períodos de desensibilización a los mismos.
De todas formas, la marihuana en conjunto, puede no ser útil para el tratamiento periódico del asma, por el efecto irritante del humo. La administración oral, o por medio de vaporizadores serían las alternativas de uso terapéutico.
Más allá del efecto agudo broncodilatador, los cannabinoides pueden ser de utilidad por su acción inmuno-moduladora, interviniendo la naturaleza inflamatoria de la enfermedad. Modulan tanto función como secreción de citoquinas de células inmunológicas. Estas acciones representan una nueva y prometedora vía para tratamiento de esta enfermedad. Explicaría el hecho de que muchos asmáticos dicen “haberse curado” consumiendo cannabis.
Finalmente no podemos dejar de lado el aspecto psicológico. El cannabis puede ayudar a aliviar trastornos anímicos que estén influyendo en el desarrollo de la enfermedad. ¿Y si el enfermo es un niño? Como dijo un médico amigo; denle cannabis a la madre; eso seguro va a aliviar el asma del hijo.

- Goodman y Gilman, Las bases farmacológicas de la terapéutica, Undécima edición, Mc Graw Hill, 2006.
- L. Grinspoon, J. Bakalar. Marihuana, La medicina prohibida. Paidós, Barcelona 1997.
- Ed Rosental, Manual Médico de la Marihuana, Castellarte, Barcelona, 1999.
- Maximiliano Gómez, Epidemiología del asma en Argentina, Archivos De Alergia E Inmunologia Clinica 2006
- Sivori M. L., Saenz C. B., Posse C. R., Mortalidad por Asma y Epoc en Argentina, Medicina (Buenos Aires) 2001.
- Croxford JL, Yamamura T, Cannabinoids and the immune system: potential for the treatment of inflammatory diseases? Journal of Neuroimmunology sep 2005.