Paracetamol, un agonista cannabinoide indirecto.

Pablo A. Ascolani


Actualmente el paracetamol (acetaminofén) es el analgésico no opioide y antipirético más ampliamente utilizado. Se expende sin receta y es un analgésico casero común. Esta indicado en altralgias, mialgias, cefalalgias, o como medicación coadyuvante en dolor crónico. No constituye sustituto de AINES en trastornos inflamatorios crónicos ya que no es un antiinflamatorio eficaz.
En general es bien tolerado, a diferencia de los AINES es rara la incidencia de efectos adversos gastrointestinales a dosis terapéuticas.
El mecanismo de acción del acetaminofén permanecía desconocido. A diferencia de los AINES no era eficaz inhibidor de las sintasas de prostaglandina G/H en sitios con altas concentraciones de peróxidos. A dosis de 1000 mg/día inhibe 50% de ambas isoformas de COX en voluntarios sanos. Que en las zonas de injuria tisular haya altas concentraciones de peróxido, explica la falta de actividad antiinflamatoria del fármaco.
A la fecha es variada la evidencia que indica que la analgesia que produce el paracetamol esta mediada por el sistema cannabinoide endógeno. Se debería a la activación indirecta de los receptores cannabinoides CB1. En el cerebro y en la médula espinal, el paracetamol, a continuación de la desacetilación a su amina primaria (p-aminofenol), se conjuga con ácido araquidónico por medio de la enzima hidrolasa de amida de ácidos grasos (FAAH). El resultante es N-araquidonoilfenolamina, un compuesto conocido como AM404, potente inhibidor del transportador de araquidoniletanolamida (AEA), el principal cannabinoide endógeno.[1]
La N-araquidonoilfenolamina además es agonista en los receptores TRPV1 y por otro lado la inhibición de la recaptación de araquidoniletanolamida (AEA), lleva a niveles aumentados de cannabinoides endógenos.
En un ensayo en ratas con hot plate, el efecto analgésico del paracetamol se previene con dos antagonistas de los receptores CB1 (AM281 y SR141716A) a dosis que previenen la actividad analgésica del agonista CB1 HU210. Esta abolición del efecto analgésico provocada por el bloqueo a los receptores cannabinoides orientaba hacia el sistema cannabinoide endógeno como sistema que media el efecto analgésico del paracetamol.[2]
De esta manera podemos inferir que el paracetamol es un pro-farmaco, logrando analgesia por medio del agonismo indirecto cannabinoide.

[1] Bertolini A, et al, Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drug Rev. 2006 Fall-Winter;12(3-4):250-75.
[2] A. Ottani, S. Leone, M. Sandrini, A. Ferrari and A.Bertolini The analgesic activity of paracetamol is prevented by the blockade of cannabinoid CB1 receptors, European Journal of Pharmacology, Volume 531, Issues 1-3, 15 February 2006, Pages 280-281

Embarazo, desarrollo y cannabis.

Pablo A. Ascolani

Para mayor seguridad las embarazadas y lactantes deberían seguir la recomendación habitual de evitar todas las drogas que no sean indispensables.
Se sabe que el THC puede afectar el feto, pero no en que grado. Atraviesa la placenta, y se excreta en la leche materna. Los estudios que observan peso, largo y desarrollo intelectual posterior son escasos y contradictorios. Algunos no hallaron diferencia, y los que si lo hicieron tienen fallas metodológicas; no discriminaron uso de tabaco, alcohol y factores socioeconómicos los que mostraron una influencia negativa[1], y los que encontraron un efecto positivo no discriminaron claramente factores socio económicos,[2] todos ellos relacionados con el peso y talla de los bebés. En un estudio más reciente se evaluó la capacidad cognitiva en 354 recién nacidos hasta los 13 meses de vida. El uso del alcohol durante el embarazo se asoció con una capacidad cognitiva más pobre. El de cocaína y tabaco con un menor tamaño al nacimiento, pero no se detectó ningún efecto con el uso del canabis respecto a estos parámetros.[3] Pero es posible que el impacto en el neonato fuese a largo plazo, no detectable en los primeros años de vida.
Los efectos sobre los organismos en desarrollo no esta claro. Mientras que algunos estudios en roedores e in vitro, fallaron en detectar impacto a largo plazo sobre el comportamiento adulto, varios detectaron déficit en el aprendizaje y lesiones neuronales. La traslación de estos últimos estudios al uso en adultos, niños y adolescentes, no es lineal.[4] En términos de dosis se trataría del equivalente al consumo de 420 cigarrillos de cannabis de alta calidad por día, con el 100% de biodisponibilidad, consumidos desde los 7 hasta los 14 años de edad, un escenario poco probable.
El Comité de Ciencia y Técnica del Parlamento del Reino Unido en su informe de 1998 declara “…no hay evidencias conclusivas que sugieran que aumente el total de malformaciones o un patrón específico de malfomaciones.”[5] El Cannabis 2002 Report del Ministerio de Salud de Bélgica declara “…en este momento no hay información científica suficiente para sostener que el THC causa daño al niño luego del nacimiento y durante algunos años. Se necesitan estudios a largo plazo para evaluar el impacto del cannabis durante el embarazo y el comportamiento subsecuente de los niños.”[6]
Administrar cualquier droga durante el embarazo sólo es aceptable si es indispensable para la salud de la madre o del bebé. Difícilmente sea caso del cannabis. Por ello hasta no tener investigaciones conclusivas es inconveniente su uso durante la gestación o amamantamiento. Canadá se está estudiando su uso en poblaciones que se automedican con cannabis para tratar las náuseas y vómitos matutinos durante el embarazo, lo que puede darnos a futuro una idea mas clara de su posible influencia sobre el embarazo y lactancia.


[1] Dr. Barry Zuckerman et al. "Effects of Maternal Marijuana and Cocaine Use on Fetal Growth," New England Journal of Medicine 320 #12: 762-8 (March 23, 1989); Dr. Ralph Hingson et al., "Effects of maternal drinking and marijuana use on fetal growth and development," Pediatrics 70: 539-46 (1982).
[2] Janice Hayes, Melanie Dreher and J. Kevin Nugent, "Newborn Outcomes With Maternal Marihuana Use in Jamaican Women," Pediatric Nursing 14 #2: 107-10 (Mar-Apr. 1988).
[3] Fuente: Jacobson SW, et al. Pediatrics 2002 May;109(5):815-25
[4] Grant I., Rael Cahn B., Cannabis and endocannabinoid modulators: Therapeutic promises and challenges, Clinical Neuroscience Research, 2005.
[5] The House of Lords (Parlamento del Reino Unido) , Science and Technology Committee, Cannabis: The Scientific And Medical Evidence, 4 Nov 1998.
[6] Ministry of Public Health of Belgium, Cannabis 2002 Report, Brussels, Belgium, 25/2/2002