sábado, 10 de julio de 2010

Farmacodinamia de los cannabinoides

Pablo A. Ascolani


Receptores Cannabinoides.

Dos tipos de receptores cannabinoides (CB1 y CB2) han sido claramente identificados y ambos son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. El receptors CB1, fue clonado por primera vez en 1990, se expresa primariamente en el cerebro y la médula espinal. La distribución es heterogénea con mayores densidades en los ganglios basales, el hipocampo y el cerebelo, con comparativamente menos receptores en el tallo encefálico. Los receptores CB1 son los receptores acoplados a proteína G más abundantes del cerebro. Al estar acoplados de forma predominante a proteínas G inhibitorias, su activación inhibe ciertos canales de entrada de calcio, activan canales de salida de potasio y activan varias proteínas activadas por mitógeno, (MAP) kinasas. Esto úlitmo se relaciona con la modulación de la plasticidad sináptica, migración celular, y remodelación de neuritas. Los receptores CB1 se localizan en las terminales de neuronas periféricas y centrales. Generalmente su activación hiperpolariza las neuronas e inhibe la liberación de neurotransmisores exitatorios.

El receptor CB2, clonado por primera vez en 1993 es predominantemente expresado en células del sistema inmune y hematopoyético pero también está presente en las células no parenquimatosas del hígado, páncreas endócrino y hueso. Algunos receptores CB2 también son funcionalmente expresados en el SNC, en microglias. La activación del receptor CB2 altera la liberación de citoquinas del sistema inmune y participa en la regulación de la función inmune.



Endocannabinoides:

Paralelamente al descubrimiento de los receptores cannabinoides, fueron identificadas sustancias endógenas que son ligandos naturales, es decir que se unen y activan estos receptores (endocannabinoides). Los dos mejor caracterizados son la araquidonoiletanolamina (AEA o anandamida) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG), pero hay otros supuestos endocannabinoides. En contraste con los neurotransmisores convencionales, los endocannabinoides no son almacenados en vesículas, se producen a demanda por medio de un clivaje de lípidos precursores de membrana y luego son liberados. Una vez formados en la terminal post-sináptica en respuesta a la actividad o liberación de neurotransmisores de la terminal pre-sináptica, los endocannabinoides actúan como mensajeros retrógrados, difundiendo a través de la sinapsis y señalizando a la neurona pre-sináptica a disminuir la actividad o liberación de neurotransmisores. Estos efectos están implicados en la modulación de la plasticidad sináptica tanto a corto como a largo plazo, eventos integrales al remodelamiento de las redes sinápticas del SNC, así como fundamentales en procesos como el aprendizaje y la memoria.

Investigaciones llevadas a cabo en nuestro país, en la Universidad de Córdoba, demuestran que el sistema endocannabinoide puede ser modulado por la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados ya que dichos ácidos son precursores de los endocannabinoides.

Se reconocen actualmente 4 tipos:

Arachidonoiletanolamina (anandamida o AEA)

Fue identificada en 1992 en el laboratorio de Raphael Mechoulam. Se deriva del ácido araquidónico. Tiene una potencia similar al THC sobre el RCB1, más allá de que su estructura química sea diferente, y se encuentra en casi todos los tejidos de una amplia gama de animales. Es agonista parcial del RCB2 y agonista del receptor vainilloide 1 (TRPV1)

La AEA se produce mediante la hidróilsis, catalizada por la fosfolipasa D, de un precursor fosfolipídico presente en la membrana celular, el N-araquidonilfosfatidiletanolamina. Este compuesto sirve como depósito de almacenaje para la AEA que va a ser sintetizada y liberada en el momento en que exista una necesidad de la misma. La vida media de la AEA es muy corta ya que es recaptada rápidamente por un transportador de gran afinidad, denominado ANT, aún no caracterizado molecularmente.



2-araquidonoilglicerol (2-AG)

Se une tanto al RCB1 como al RCB2 con similar afinidad, actuando como agonista pleno en ambos. Está presente en concentraciones significativamente más altas en el cerebro que la AEA.

La ruta de síntesis del 2-AG posiblemente sea una lipasa que convierte el diacilglicerol en este endocannabinoide. Luego es recaptada por el mismo transportador de AEA y degradado por la actuación de una monoacilglicerol lipasa.

2-araquidonilglicerileter (noladín éter)

Fue aislado en 2001 este tercer tipo de endocannabinoide del cerebro porcino. Se une primariamente al RCB1 y débilmente al RCB2, causando sedación, hipotermia y antinocicepción suave en ratones.

N-araquidonoildopamina (NADA)

Se une preferentemente a RCB1, y como la AEA es agonista del receptor vainilloide 1 (TRPV1)

O-araquinoiletanolamina (OAE)

Es una agonista pleno de RCB2 y parcial de RCB1 siendo antagonista in vivo.



Función de los endocannabinoides

Son parte del sistema cannabinoide endógeno de comunicación intercelular. Se diferencian ampliamente de los neurotrasmisores monoamínicos como la acetilcolina y la dopamina. No se almacenan en vesículas ya que son moléculas lipídicas con baja solubilidad en agua. Existen como parte integral de las bicapas lipídicas de las célula, sintetizándose “a demanda”. A nivel del sistema nervioso sirven como señal retrógrada.

Señalización retrógrada

Los neurotrasmisores clásicos se liberan de la terminal presináptica a la postsináptica donde activan los receptores apropiados, designando los lados de una sinapsis que envía y que recibe respectivamente. Los endocannabinoides en el sistema nervioso son trasmisores retrógrados, viajando en contra del flujo usual sináptico. Se liberan de la célula postsináptica y actúan en la presináptica hiperpolarizándola. Sus sitios de acción donde los RCB están densamente concentrados en las terminales axonales en las zonas desde donde son liberados los neurotrasmisores convencionales. El SCE permite que la célula postsináptica controle el propio tráfico sináptico ingresante. Por ello el efecto último sobre la célula que libera los cannabinoides va a depender de la naturaleza del neurotransmisor convencional que está siendo controlado. Si es una terminal gabaérgica va a haber un incremento en la exitabilidad de la célula postsináptica que produce los cannabinoides. Al contrario, si es una vía glutamatérgica, el efecto neto va a ser de reducción de la excitabilidad de la célula póstsináptica liberadora de cannabinoides.

Como son moléculas hidrofóbicas no pueden viajar largas distancias en un medio acuoso que rodea las células de las que son liberados, y actúan localmente en células vecinas.



Bibliografía:

- Janet E. Joy, Stanley J. Watson, Jr., and John A. Benson, Jr., Editores. Marijuana and Medicine: Assessing the Science Base, Institute Of Medicine, National Academy Press Washington, D.C. 1999.

-Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC), Guía Básica sobre los Cannabinoides, Ministerio del Interior, Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas, España, Julio 2002.

- American Medical Asociation, REPORT 3 OF THE COUNCIL ON SCIENCE AND PUBLIC HEALTH (I-09) Use of Cannabis for Medicinal Purposes (Resolutions 910, I-08; 921, I-08; and 229, A-09)

-Dain A, Repossi G, Das UN, Eynard AR, Role of PUFAs, the precursors of endocannabinoids, in human obesity and type 2 diabetes. Front Biosci (Elite Ed). 2010 Jun 1;2:1432-47.

No hay comentarios:

Publicar un comentario