Clasificación y química de los cannabinoides.

Pablo A. Ascolani



En función de su estructura química, la amplia variedad de moléculas que se comportan como agonistas de los receptores cannabinoides se pueden dividir en cannabinoides clásicos, no clásicos, aminoalquilindoles y eicosanoides.


Bajo esta clasificación los cannabinoides cásicos serían los botánicos, y los análogos dronabinol, nabilona, HU-210 y HU-243.

Los cannabinoides no clásicos son los análogos bicíclicos y tricíclicos del delta-9-THC que carecen de anillo pirano. El principal representante es el CP55,940, que se utilizó para demostrar la existencia de receptores específicos para cannabinoides en el cerebro de rata. Otros cannabinodes no clásicos son el levonantradol y desacetilevonantradol.

El tercer grupo de compuestos cannabimiméticos son los aminoalquilindoles, cuyo principal representante es el WIN 55.212-2. Su estructura proviene de la pravadolina y difiere de los compuestos antes mencionados.

La última familia de moléculas con actividad cannabimimética se ha desarrollado a partir de los cannabinoides endógenos. Ellas se describirán en el apartado sobre la biología del sistema cannabinoides endógeno. Comprende una serie de compuestos derivados del ácido araquidónico, cuyo principal representante es la araquidoniletanolamida.



Una de las clasificaciones de los cannabinoides los divide en tres tipos, en función de su origen:

Los fitocannabinoides, grupo de compuestos terpenoides que se producen como metabolitos secundarios en el Cannabis Sativa L.

Los cannabinoides endógenos o endocannabinoides: se producen naturalmente en el sistema nervioso e inmune de los animales.

Cannabinoides sintéticos, grupo de sustancias que están relacionadas estructuralmente al tetrahidrocannabinol o que se acoplan a los receptores cannabinoides.



Fitocannabinoides:

Los fitocannabinoides, pertenecientes al grupo de los cannabinoides clásicos, sólo se conoce que ocurren naturalmente en la planta de cannabis, concentrados en una resina viscosa que se produce en estructuras glándulares llamadas tricomas. Esta resina es rica también en terpenos, que son responsables en gran medida por el perfume de la planta.

La combinación de cannabinoides, terpenoides y terpenos en las variedades de cannabis exhiben una gran variabilidad. La cría selectiva se ha usado para controlar la genética de las plantas modificando su perfil de cannabinoides. Por ejemplo, las variedades comúnmente utilizadas para fibra, llamada vulgarmente cáñamo, son bajas en compuestos psicoactivos como el THC. Las variedades medicinales normalmente se seleccionan para que tengan un contenido alto de CBD, y variedades usadas para fines recreativos son seleccionadas con un alto contenido de THC o un balance químico preciso.

El análisis cuantitativo del perfil de cannabinoides se determina por cromatografía de gases preferentemente en combinación con un espectrómetro de masa. La cromatografía líquida es posible, pero es semi-cuantitativa o cualitativa.

Los fitocannabinoides son casi insolubles en agua pero solubles en lípidos, alcoholes, y otros solventes no polares. Suelen tener una estructura carbocíclica de 21 carbonos y están formados por tres anillos, ciclohexeno, tetrahidropirano y beceno.

La producción biosintética de los cannabinoides empieza cuando una enzima causa la combinación de geranil pirofosfatasa con ácido olivetolico para formar Cannabigerol (CBG), que es independientemente convertido a CBD o CBC por dos sintasas. El CBD es ciclado enzimáticamente a THC.



Farmacocinética de los fitocannabinoides.

Absorción y distribución.

Cuando los preparados de la Cannabis sativa L. se consumen inhalados mediante vaporizadores o en forma de cigarrillos, la entrada del THC en sangre y la posterior distribución en tejidos son muy rápidas y presentan una cinética similar a la obtenida tras su administración intravenosa. La máxima concentración plasmática de THC se alcanza antes de que finalice el consumo del cigarrillo, entre los 3 y los 10 minutos. La biodisponibilidad es típicamente entre 10 y 25% dependiendo de la familiaridad con el método.

En Alemania se aprobó este año el primer inhalador médico de cannabinoides, la empresa Vapormed ha lanzado el primer inhalador médico de cannabinoides autorizado oficialmente, el vaporizador Volcano Medic. El sistema de vaporización Volcano Medic evapora y facilita la inhalación del dronabinol (THC) disuelto en alcohol y el de los cannabinoides de las flores de cannabis. En su comunicado de prensa del 2 de junio, la compañía señala que "el sistema de vaporización Volcano Medic resuelve dos problemas médico-técnico al mismo tiempo. Por un lado, permite por primera vez la inhalación terapéutica de un líquido, en este caso cannabinoides disueltos en alcohol. Por otro, se puede inhalar los cannabinoides directamente utilizando flores secas de cannabis. (...) En el sistema de vaporización Volcano Medic los cannabinoides son evaporados sólo por el impacto de calor. No ocurre combustión, como cuando se fuma. "Esto evita la formación de productos de combustión nocivos". Las principales ventajas de la inhalación de los cannabinoides en comparación con la administración oral es la fácil dosificación con la consiguiente disminución de efectos adversos en comparación con la vía oral. "La disponibilidad del Volcano Medic en los demás países dependerá de la autorización en cada uno de ellos de cannabinoides vaporizables y de flores de cannabis", afirmó la compañía.



La ingestión de los cannabinoides por vía oral da lugar a unos niveles plasmáticos

de THC inicialmente más bajos que cuando se toma por inhalación. Por vía oral su biodisponibilidad se ve reducida por su sensibilidad a la acidez del jugo gástrico, por el metabolismo hepático e intestinal, así como por su acceso a la circulación enterohepática. Produce niveles plasmáticos mucho mas erráticos que los observados después de fumar, con picos de concentración detectable en plasma entre 1 y 6 horas variando ampliamente la biodisponibilidad.

Solo un 3% del THC presente en sangre esta en forma libre. Dada su elevada

hidrofobicidad se une a diferentes componentes plasmáticos. Un 9% está unido a las células sanguíneas. Otro 60% a las lipoproteínas plasmáticas y el resto a albúmina. Esta misma propiedad explica su rápida penetración en los tejidos, sobre todo en aquellos que están altamente vascularizados: pulmón, hígado, riñón, corazón, estomago, bazo, tejido adiposo marrón, placenta, corteza adrenal, tiroides, pituitaria y glándula mamaria. Posteriormente pasa al tejido adiposo, que junto con el bazo son sus principales depósitos tres días después de su ingesta. La droga puede tardar varias semanas en ser totalmente eliminada tras el cese de su administración. Su retención en estos reservorios hidrofóbicos amortigua la penetración del

THC en el cerebro, donde su concentración y la de sus metabolitos es más baja (suele

ser un 1% de la concentración plasmática máxima)

El THC y su metabolito, el 11-hidroxi-THC (11-OH-THC) son los que en mayor

proporción se acumulan en los tejidos. Una parte del THC aparece conjugada con ácidos grasos, sobre todo en la fase final del almacenamiento. La paulatina liberación del THC, desde estos almacenes tisulares a la sangre, enlentece la caída de los niveles plasmáticos de este compuesto, tras el cese de su administración. Esto prolonga su presencia en sangre y la posterior entrada al cerebro, lo que podría explicar las dificultades para identificar un síndrome de abstinencia a esta droga, tras la suspensión de su administración.





Eliminación de fitocannabinoides: metabolismo y excreción.



En hombres y animales, se identifican más de 100 metabolitos, siendo el 11-hidroxi-THC (11-OH-THC) y el THC-11 oico (THC-COOH) los metabolitos dominantes. La mayor parte de la biotransformación ocurre en el hígado, aunque también puede producirse en otros órganos como el pulmón y el intestino.

La primera enzima que actúa en el catabolismo del THC es el citocromo P-450 por medio de la CYP2C9, CYP2C19 y la CYP3A4 que lo oxida a derivados mono- di- o trihidroxilados.

La primera hidroxilación suele producirse en el hígado a 11-OH-THC. Este compuesto puede oxidarse al ácido THC-11-oico (THC-11-COOH) o volver a hidroxilarse. En el segundo caso se convierte en 8,11-dihidroxi-delta 9-THC, que puede ser hidroxilado en la cadena lateral. Estos compuestos hidroxilados son transformados, posteriormente, en otros metabolitos más polares, por rotura de la cadena lateral y oxidación al correspondiente ácido carboxílico. Los metabolitos de los cannabinoides son eliminados en forma de ácidos libres o conjugados con glucurónico. Estos últimos se almacenan en el cuerpo durante períodos relativamente prolongados de tiempo y pueden llegar a ser detectados en la orina varias semanas después del consumo de los cannabinoides.

La excreción del THC se produce mediante sus metabolitos en heces primariamente 11-OH-THC (un 68%) o en orina (12%) donde se detecta la presencia de 11-OH-THC y hay una elevada concentración de ácido THC-11 -oico, ambos en forma libre o conjugada con ácido glucurónico. También, aunque en menor medida, se elimina a través del pelo, la saliva y el sudor.




Se han aislado al menos 66 cannabinoides de la planta de cannabis. Tetrahidrocannabinol, (THC) cannabidiol (CBD) y cannabinol (CBN) son los cannabinoides botánicos mas prevalentes y se han estudiado mas.

Tetrahidrocannabinol:

Es el principal componente psicoactivo de la planta y tiene diferentes cualidades terapéuticas comprobadas y supuestas. Tiene una afinidad aproximadamente igual entre el RCB1 y el RCB2. Tiene un pKa de 10.6, con muy alta solubilidad en lípidos y muy baja en agua, se adhiere al vidrio, difunde en el plástico y es degradado por la luz, el calor, los ácidos y la oxidación.

Cannabidiol:

Uno de los compuestos más comunes de la planta cannabis, sobre todo en su estadío temprano de floración es el Cannabidiol (CBD). No es psicoactivo, y ejerce una acción moduladora sobre el THC, el más psicoactivo de los cannabinoides, disminuyendo su psicoactividad.

Hay numerosas investigaciones pre clínicas que mostraron efectos antiepilépticos, sedativos. ansiolíticos, antipsicóticos, anti-inflamatorios, anti-oxidantes y neuropotectivos. Estos estudios han sugerido un amplio rango de posibles efectos terapéuticos del cannabidiol en numerosas condiciones, pero todavía aguardan a ser confirmados por ensayos clínicos.

Se ha demostrado que actúa como agonista sobre los receptores 5-HT1A relacionándose con sus efectos antidepresivos y ansiolíticos.

A principios de los 90 se investigó y confirmó la actividad antipsicótica del cannabidiol en animales. Recientes estudios clínicos y pre-clínicos sugieren que el CBD es un efectivo, seguro y bien tolerado tratamiento alternativo para pacientes esquizofrénicos. Su eficacia sería comparable al haloperidol o la olanzapina, antipsicóticos de uso común. En otro se mostró igual de eficaz que el amisulprid, pero con menor incidencia de efectos secundarios. Abría menos reportes de síntomas esquisotípicos entre fumadores de cannabis con una alta relación CBD/THC

Cannabinol

Es el producto principal de la degradación del THC por acción del aire y luz. Es levemente psicoactivo. La afinidad por el RCB2 es mayor que por RCB1, con una afinidad mas baja que el THC.



Cannabinoides sintéticos o patentados

Históricamente, la síntesis en laboratorio de los cannabinoides se basó en la estructura de los cannabinoides botánicos, y un gran número de análogos se han producido y testeado. Los nuevos compuestos ya no están relacionados a los cannabinoides botánicos y se basan en la estructura de los endocannabinoides. La farmacocinética de los compuestos sintéticos o patentados es muy similar a la de los cannabinoides botánicos y no se explicita para cada droga o formulación.

Las combinaciones comerciales conteniendo cannabinoides sintéticos y naturales son:

Dronabinol

Dronabinol es el ingrediente activo de las cápsulas de MARINOL, un sucedáneo sintético del THC. Es una resina amarilla clara, pegajosa a temperatura ambiente, endureciendo con el frío. Es insoluble en agua y formulado en aceite de sésamo. Tiene un pKa de 10.6 y el coeficiente de partición de octanol-agua: 6,000:1 a pH 7. Las cápsulas blandas de gelatina para administración oral de marinol contienen 2,5 mg o 10 mg. Está aprobado para la caquexia/anorexia por VIH y las nauseas por quimioperapia.

Nabilona

Es un cannabinoide con utilidad terapéutica como antiemético.

En Canada, Estados Unidos, Reino Unido, México y Argentina se comercializa con la marca de fantasía Cesamet. Fue aprobado en 1985 por la FDA para el tratamiento de la nausea y vómitos inducidos por quimioterapia que no responden a los antieméticos convencionales, o para tratar las llamadas “nauseas tardías”. Se comenzó a comercializar en Estados Unidos en 2006, cuando se aprobó para el uso en el tratamiento de la anorexia de pacientes con VIH.

Como indicación of-label (excepto en México donde se incluye en el prospecto) es ampliamente utilizada como terapia adyuvante el manejo del dolor crónico.



Sativex



Sativex es un spray orofaríngeo desarrollado por GWpharmaceuticals para los pacientes con esclerosis múltiple, para aliviar el dolor neuropático, la espasticidad, los espasmos vesicales y otros síntomas neurológicos, actualmente en fase III, aunque se comercializa en Canadá, el Reino unido y algunos países de Europa.

Esta aprobado en Canadá como tratamiento adyuvante para el alivio sintomático del dolor neuropático en esclerosis múltiple, y recientemente por dolor causado por cáncer.

Se diferencia de otros cannabinoides producidos farmacéuticamente actualmente disponibles porque se deriva de material botánico. Esta estandarizado en composición, formulación y dosis. Los principales cannabinoides son el THC y CBD. La administración del spray orofaríngeo libera una dosis fija de 2.7 mg de THC y 2.5 mg CBD.

Sativex a recibido permiso de la FDA para entrar directamente a la última parte de la fase III en Estados Unidos. Se esta evaluando en ensayos doble ciego, randomizado, controlado con placebo su eficacia en aliviar el dolor, disminuir la utilización de medicación opioide, mejorando la calidad del sueño y otros aspectos relevantes de la calidad de vida.

En los ensayos clínicos el sativex fue generalmente bien tolerado.



Cannador

Es una cápsula conteniendo un extracto completo de la planta, con contenido estandarizado de THC y CBD en cantidades controladas para que permanezcan en un estrecho margen de relación THC:CBD de 2:1. Se ha probado en varios ensayos clínicos para la espasticidad, espasmos y dolor asociado a esclerosis múltiple y anorexia/caquexia en pacientes con cáncer.





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