martes, 27 de noviembre de 2012

Nociones sobre administración transdérmica de cannabinoides.



Pablo. A. Ascolani*

 

El interés por el uso tópico de cannabinoides viene recuperando terreno hace algunos años. En diversas culturas se utilizó de forma tópica. Sus usos médicos más antiguos están registrados en el Pen Ts´ao (100 D. C), atribuido al emperador y herbolario chino Sheng Nung, donde entre otras propiedades, describe su eficacia antiinflamatoria[1]. Otro, entre muchos ejemplos históricos, es el aceite de unción del pueblo hebreo, que luego popularizaría Jesucristo. Tenía como uno de sus ingredientes cannabis, como se lee en La Bíblia, éxodo 30 22-23.

A principios del siglo XX formaba parte de la composición de la mayoría los preparados de uso externo para tratar contracturas, artralgias, tendinitis y demás afecciones del aparato locomotor. En la actualidad hay numerosos reportes de pacientes que tratan afecciones del aparato locomotor o de la piel con el uso tópico de cannabinoides [2]. Algunos casos conocidos como Rick Simpson que lo utilizó para curar un cáncer de piel que padecía, indican que existe un gran potencial terapéutico en esta vía de administración.

La enorme ventaja de la administración transdérmica es que evita el principal de los efectos adversos de los cannabinoides: los congnitivos. La psicoactividad, que es buscada en el uso recreativo, puede resultar desagradable y convertirse en un efecto adverso para algunos pacientes.

La prohibición de los principios activos del cannabis genera obvias limitaciones en la investigación formal, pero también en la investigación informal, ya que al utilizarse en forma de tintura o resina concentrada se necesita mayor cantidad de materia prima, con los riesgos legales que esto implica para el autocultivador, o el precio prohibitivo y pésima calidad del mercado negro. El auge del autocultivo está brindando valiosas oportunidades de sumar testimonios, al menos anecdóticos, de la validez terapéutica de esta vía de administración.

 

La vía de administración transdérmica.

Esta vía utiliza la piel como medio para llegar a una acción local del fármaco. La piel es el órgano mas grande de nuestro cuerpo, pesa alrededor de 1,7 kg., cubre 1,8 m2 y está cubierto por tres capas, la Epidermis, Dermis e Hipodermis. Este órgano con función de protección, termorregulación, nutrición, transpiración, y defensa, entre otros, también es una vía de absorción de drogas. La manera en que las sustancias atraviesan esta barrera se denominan vía transepidérmica y vía transanexial. La absorción es mayor sobre mucosas, en lactantes y niños o si falta la solución de continuidad de la capa córnea (erosiones, úlceras, etc). Las erosiones eritematoescamosas como la psoriasis dificultan el paso de drogas.

Hoy está ampliamente demostrado que el uso tópico de AINES es una terapéutica eficaz y segura para tratar dolor o inflamación diversas afecciones de aparato locomotor[3]. La elevada liposolubilidad de los cannabinoides facilitaría su absorción por esta vía, de manera que es posible suponer, en base a su actividad farmacológica que revisaremos a continuación, eficacia analgésica y antiinflamatoria local y sinergia con los AINES tópicos.

 

Farmacodinamia: mecanismo de acción tópica del cannabis.

Se ha comprobado actividad antiinflamatoria tanto para cannabinoides botánicos, sintéticos y endocannabinoides. Dos tipos de proteínas receptoras para cannabinoides (CB1 y CB2) han sido claramente identificados y ambos son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G.

El CB1 se expresa primariamente en el cerebro y la médula espinal, aunque se denomina “ubicuo” por su distribución heterogénea.

Al estar acoplado de forma predominante a proteínas G inhibitorias, su activación inhibe ciertos canales de entrada de calcio, activan canales de salida de potasio y activan varias proteínas activadas por mitógeno, MAP kinasas. Esto último se relaciona con la modulación de la plasticidad sináptica, migración celular, y remodelación de neuritas. Los receptores CB1 se localizan en las terminales de neuronas periféricas y centrales. Generalmente su activación hiperpolariza las neuronas e inhibe la liberación de neurotransmisores exitatorios. Esta inhibición de estímulos exitatorios tanto en tejidos periféricos no neurales y terminaciones nerviosas periféricas explicaría en parte su efecto tópico analgésico.[4]

El receptor CB2 se denomina “restringido” ya que es predominantemente expresado en células del sistema inmune y hematopoyético pero también está presente en las células no parenquimatosas del hígado, páncreas endócrino y hueso. Algunos receptores CB2 también son funcionalmente expresados en el SNC, en microglias. La activación del receptor CB2 altera la liberación de citoquinas del sistema inmune y participa en su regulación. Regularía hacia abajo la producción de citoquinas y quimiocinas pro inflamatorias y hacia arriba las antiinflamatorias, siendo otro de los mecanismos de su eficacia tópica.[5]

Los cannabinoides también actúan sobre otros subtipos de receptores, como los receptores vainilloides TRPV1 (Receptor de potencial transitorio V1), que desensibilizarían causando analgesia. También se han relacionado dos receptores huérfanos acoplados a proteína G, el GPR55 y GPR119, que explicaría parte de la acción de cannabinoides no mediada por CB1 y CB2.[6] También actúan en miembros de la familia de receptores reguladores de la transcripción genética, los PPARs (perxisome proliferator-activated receptors) que regulan la diferenciación celular, el metabolismo lipídico y están involucrados en funciones neuroprotectivas, antiinflamatorias y relacionadas con la alimentación y el peso corporal.[7]

                Los cannabinoides, por si mismos, también inhiben la actividad de las ciclooxigenasas (COX) en diversa medida.[8] Pero las investigaciones actuales sugieren que el principal efecto antiinflamatorio relacionado con el metabolismo del ácido araquidónico (AA) estaría mediado por el incremento de eicosanoides que promueven la resolución de la inflamación. Esto diferenciaría a los cannabinoides de los AINES, que suprimen la producción de eicosanoides relacionados con el desarrollo del proceso inflamatorio.[9]

                Endocannabinoides como la AEA y el 2-AG son sustratos de algunas enzimas del metabolismo de AA como la COX-2, 12- y 15-lipooxigenasas, ya que los endocannabinoides son sintetizados a partir de este precursor, modificando el funcionamiento de las enzimas sintasas de prostaglandinas y leucotrienos, y por ende la producción de eicosanoides pro y antiinflamatorios.[10]

                El cannabinoide no psicoactivo CBD, suprime la producción de TNFα por una vía no mediada por los receptores cannabinoides, e inhibe la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), de esa manera incrementando la concentración del endocannabinoide antiinflamatorio AEA.[11] De manera que los cannabinoides botánicos, además de ser antiinflamatorios per se, disminuirían los procesos inflamatorios aumentando la cantidad de endocannabinoides.

                Se demostró en animales un efecto analgésico sinérgico del endocannabinoide AEA y el AINE ibuprofeno en un modelo de inflamación aguda. La AEA produjo la analgesia preponderantemente por medio de CB1 y en parte CB2.[12]

                Hay también componentes no cannabinoides en la planta que muestran eficacia antiinflamatoria. Se ha encontrado actividad agonista CB2 en el terpeno aromático beta cariofileno, que forma entre el 12% y 35% del aceite esencial del cannabis. Este terpeno es común en la alimentación, estando presente en el orégano, la canela, la pimienta negra, clavo de olor y lúpulo, entre otros. Esta aprobado por la FDA como aditivo alimentario, siendo el primer cannabinoide alimentario. Al ser agonista CB2 y no actuar sobre CB1, no tiene acción central, sino periférica, y esta actividad sería la explicación de la actividad antiinflamatoria en ratones.[13]

 

Cannabis tópico: conclusiones

Los cannabinoides –y otros componentes no cannabinoides de la planta de cannabis- podrían tener eficacia analgésica y antiinflamatoria usados localmente, evitando efectos sistémicos. Esta eficacia estaría dada por su farmacodinamia, mediada por los receptores CB1, CB2, TRPV1, GPR55 y PPAR, modificando la neurotransmisión de las vías del dolor –y posiblemente su plasticidad-, y modificando la producción de citosinas y quimiocinas hacia un perfil antiinflamatorio. También mediante la inhibición de COX, la modificación de subproductos de las mismas, y la inhibición de enzimas del metabolismo lipídico como la FAAH, con el consiguiente aumento de endocannabinoides antiiflamatorios, además de otros mecanismos no dilucidados hasta el momento.

                Es imperativo que, en respeto por los Derechos Humanos, se haga accesible a los pacientes formulaciones tópicas de cannabinoides o extractos de cannabis, una vía segura y eficaz, que evitaría los efectos adversos sistémicos y sinergizaría con las formulaciones tópicas de AINES disponibles en el mercado.

 

 

Situada en la ciudad de Rosario, AREC (Personería Jurídica otorgada según resolución 0954 del Poder Judicial de la Provincia de Santa Fe) es una Asociación Civil interdisciplinaria sin fines de lucro, plural y horizontal, que milita para la implementación de un nuevo paradigma en políticas de drogas que permita seguir avanzando hacia un modelo social y estatal más inclusivo, humanista y democrático, basado en un discurso científico actualizado que respete los derechos humanos y las garantías constitucionales de los ciudadanos.

 

*Secretario de AREC. Lic. en Kinesiología y Fisiatría, Jefe de Trabajos Prácticos de la Cátedra de Farmacología y Auxiliar Docente en la Unidad Pedagógica ILAR Adultos, Facultad de Kinesiología y fisiatría UNSAM/ IUGR. Autor de la tesina de grado, “Cannabinoides y síntomas neurológicos: ¿La pieza faltante en la farmacología clínica?”. Disertante en representación de AREC en la primera y segunda Audiencias Públicas sobre Políticas de Drogas de la Cámara de Diputados de la Nación (2011/ 2012) y Asesor de la Junta Nacional de Drogas del Gobierno de la República de Uruguay. Disertante en el Post Grado de Rehabilitación y Fisioterapia de la Facultad de Medicina de la UNR, Congreso de Salud Mental de las Madres de Plaza de Mayo y otros. Autor de numerosos artículos de divulgación científica sobre políticas de drogas, derechos humanos y uso terapéutico de la marihuana y los cannabinoides

 



[1] Burstein SH, Zurier RB. Cannabinoids, endocannabinoids, and related analogs in inflammation. AAPS J. 2009 Mar;11(1):109-19. Epub 2009 Feb 6. Review. PubMed PMID: 19199042; PubMed Central PMCID: PMC2664885.
[2] En la página Salud Cannabica Argentina se registra una interesante serie de fotos del uso de cannabis en dermatitis por EA de medicamentos https://www.facebook.com/mariafernanda.fussi/posts/448949695162554?comment_id=4624601&ref=notif&notif_t=share_reply#!/media/set/?set=a.144560175687649.43189.100004010030383&type=3
AREC ha recibido testimonio de numerosos casos anecdóticos de uso tópico de AINES y cannabinoides; estos últimos aumentarían notable notablemente la eficacia.
[3] Massey T, Derry S, Moore RA, McQuay HJ. Topical NSAIDs for acute pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jun 16;(6):CD007402. Review. PubMed PMID: 20556778.
Barthel HR, Axford-Gatley RA. Topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis. Postgrad Med. 2010 Nov;122(6):98-106. Review. PubMed PMID: 21084786.
Sanford H Roth, Philip Fuller, Diclofenac topical solution compared with oral diclofenac: a pooled safety analysis. Journal of pain research. Dove Press 2 jun 2011
Simon LS, Grierson LM, Naseer Z, Bookman AA, Zev Shainhouse J. Efficacy and safety of topical diclofenac containing dimethyl sulfoxide (DMSO) compared with those of topical placebo, DMSO vehicle and oral diclofenac for knee osteoarthritis. Pain. 2009 Jun;143(3):238-45. Epub 2009 Apr 19. PubMed PMID: 19380203.
[4] Martínez García Laymi, Tacoronte Morales Juan Enrique, Nuñez Figueredo Yanier, Montalbán Mayelin, Ramón Cabrera Suárez Hirán. Potencial terapéutico de los canabinoides como neuroprotectores. Rev Cubana Farm [revista en la Internet]. 2007 Dic [citado 2012 Nov 26] ; 41(3): . Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75152007000300012&lng=es.
[5] Nagarkatti P, Pandey R, Rieder SA, Hegde VL, Nagarkatti M. Cannabinoids as novel anti-inflammatory drugs. Future Med Chem. 2009 Oct;1(7):1333-49. Review. PubMed PMID: 20191092; PubMed Central PMCID: PMC2828614.
[6] AJ Brown, Novel cannabinoid receptors British Journal of Pharmacology (2007) 152, 567–575; doi:10.1038/sj.bjp.0707481; published online 1 October 2007.
[7] S E O'Sullivan, Cannabinoids go nuclear: evidence for activation of peroxisome proliferator-activated receptors Article first published online: 29 JAN 2009. DOI: 10.1038/sj.bjp.0707423
[8] Ruhaak LR, Felth J, Karlsson PC, Rafter JJ, Verpoorte R, Bohlin L. Evaluation of the cyclooxygenase inhibiting effects of six major cannabinoids isolated from Cannabis sativa. Biol Pharm Bull. 2011;34(5):774-8. PubMed PMID: 21532172.
[9] Burstein SH. Et al, Op. Cit.
[10] Martínez García Laymi Et al, Op. Cit.
[11] Burstein SH. Et al, Op. Cit.
[12] Guindon J, De Léan A, Beaulieu P. Local interactions between anandamide, an endocannabinoid, and ibuprofen, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, in acute and inflammatory pain. Pain. 2006 Mar;121(1-2):85-93. Epub 2006 Feb 9. PubMed PMID: 16480822.
[13] Gertsch J, Leonti M, Raduner S, Racz I, Chen JZ, Xie XQ, Altmann KH, Karsak M, Zimmer A. Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid.  Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 1;105(26):9099-104. Epub 2008 Jun 23.

1 comentario:

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