Investigación científica temprana de los cannabinoides y sus derivaciones actuales.

Quimioterapia y cáncer

Se han estudiado ampliamente los efectos del THC y sus análogos en la náusea y vómitos inducido por quimioterapia. En general, se ha encontrado cierta efectividad. La eficacia del THC, nabilona y levonantrodol (análogos sintéticos del THC) eran mayores a los de la chlorpromazina, y equivalente a la metoclopramida y haloperidol. Los resultados fueron suficientemente favorables para la que en 1982 el Ministerio de Salud de Canadá apruebe la nabilona. En 1985 la FDA aprobó el dronabinol con el mismo fin.
El interés por el uso de los cannabinoides como antieméticos fue eclipsado por la alta incidencia de efectos adversos relacionados con la psicoactividad intrínseca y la aparición de los antagonistas 5-HT3 como el ondasetron, más potentes, sin efectos psicotrópicos y administrables por vena.
En relación con el cáncer, mas allá de la mediana o baja utilidad que pueda prestar como antiemético, no pueden dejarse de lado sus propiedades antiproliferativas reportadas hace ya 30 años por Munson et al. Curiosamente, no se realizaron más estudios en éste área hasta fines de los 90.
Diversos cannabinoides derivados de la planta (como el THC y cannabidiol), sintéticos (como el WIN-55, 212-2 y HU-210) y endocannabinoides (como la anadamida y el 2-araquidonoilglicerol) presentan propiedades antiproliferativas en un amplio espectro de células tumorales cultivadas, incluyendo cáncer de pulmón, gliomas, epiteliomas tiroideos, cáncer de piel y linfomas. Los determinantes moleculares de estos procesos no se conocen en totalidad y son de una gran complejidad, dependiendo del tipo de célula y proceso estudiado. Un proceso observado in vitro e in vivo, es que los cannabinoides activaron la apoptosis en células transformadas a través del aumento de la producción de ceramida. Éste induce la activación de la expresión del diferentes genes implicados en la respuesta al estrés del retículo endoplásmico. Esta respuesta al estrés induce la síntesis de una cantidad muy grande de proteínas. La acumulación de proteínas en el entorno celular hace que la célula se bloquee y finalmente muera. Otro proceso observado es la disminución de la señalización del receptor de factor de crecimiento y disminución de angiogénesis y expresión de metaloproteínas. La acción del cannabinoide es selectiva, ya que sólo induce a la muerte de las células cancerígenas, y no de aquellas que están sanas.[1],[2], [3]
Todos estos procesos están delineados, y el posible rol de los cannabinoides como antineoplásicos necesita ser explorada.

Estimulación del apetito.

Síndrome caquectizante se le llama a la anorexia y una pérdida de peso progresiva que se observa en pacientes con cáncer avanzado o infección por VIH.
El THC ha demostrado en varios estudios su efectividad frente a placebo como estimulante del apetito y estabilización de peso frente a la pérdida de peso de los controles. [4] En un estudio cotejando la efectividad frente a megestrol, encontró la eficacia del dronabinol aumentando el peso de los pacientes en un 49%, menor a la del grupo del megestrol, de un 75%. Pero la dosis de dronabinol era mas baja de la efectiva.[5] La toxicidad de estas dos sustancias fue comparable a excepción de la incidencia aumentada de impotencia entre los varones que recibieron megestrol. En el último estudio al respecto utilizando una dosis de 2.5mg tres veces al día (frente a los 2.5mg dos veces por día del estudio antes comentado) se obtuvieron ganancias de peso más significativas. Además se demostró que no afectaba la función inmunológica ni la carga viral.[6]

Esclerosis múltiple.

La Esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa acompañada de espasticidad, dolor crónico, ataxia, temblores y disfunción vesical e intestinal. Las terapias actuales carecen de efectividad y presentan riesgo de efectos secundarios serios.
Hay trece estudios controlados sobre los efectos de los cannabinoides en esta patología. Los resultados de estos estudios es mezclado: en algunos casos los pacientes reportaron un mejoramiento en la espasticidad, calambres musculares, dolor, calidad del sueño, temblores y su condición general. Las conclusiones mas formales sobre la eficacia y toxicidad de los cannabinoides en el tratamiento de la EM deben tomarse de dos ensayos clínicos recientemente conducidos en Gran Bretaña cubriendo las muestras de población más grandes.[7], [8] En un grupo randomizado y doble ciego evaluando un total de 630 pacientes, 206 recibieron THC, 211 cápsulas de THC/CBD, y 213 placebo. La duración total fue de 14 semanas. No se registraron efectos benéficos sobre la espasticidad, estimada mediante la escala de Asheworth. De todas formas se observó un mejoramiento objetivo de la movilidad con THC oral, y un mejoramiento subjetivo de la espasticidad, espasmos musculares, dolor, calidad del sueño y condiciones generales, así también como una disminución de hospitalizaciones por relapsos con los dos tipos de cannabinoides. Los efectos adversos reportados fueron leves y bien tolerados. Datos recientes proveen información a largo plazo de la eficacia y seguridad de los cannabinoides en la EM. Durante un seguimiento de 1 año de este último ensayo, 502 de los 630 pacientes iniciales decidieron continuar con el estudio. Mejoramientos objetivos tanto de la espasticidad (ilustrados por un pequeño beneficio en la escala de Ashworth) como en la incapacidad general fueron observados. Estos mejoramientos objetivos se produjeron con los pacientes que recibieron THC solo, pero los pacientes reportaron beneficios tanto con el THC sólo como con la combinación THC/CBD. De hecho, subjetivamente, las mediciones mostraron efectos altamente significativos en la espasticidad, espasmos, dolor, cansancio y calidad del sueño con ambas medicaciones.[9] En general fue bien tolerado, sin efectos adversos significativos.
En otro ensayo randomizado y doble-ciego, conducido en 160 pacientes con un extracto conteniendo similar proporción THC/CBD, se encontró una disminución estadisticamente significativa en la reducción de la espasticidad, también en el mejoramiento de la calidad del sueño, y mejoramiento en la movilidad y disfunción vesical. En términos de toxicidad los efectos secundarios fueron leves.[10]
Un reporte posterior de similares características con 64 pacientes concluyó que había una reducción estadísticamente significativa en el dolor y un mejoramiento de la calidad del sueño en los pacientes tratados, siendo leve la toxicidad reportada, en forma de mareos, somnolencia o sequedad de boca.[11]






[1] Guzman M. Cannabinoids: potential anticancer agents. Nat Rev Cancer 2003;3(10):745–55.
[2] Galve-Roperh I, Sanchez C, Cortes ML, del Pulgar TG, Izquierdo M, Guzman M. Anti-tumoral action of cannabinoids: involvement of sustained ceramide accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation. Nature Med 2000;6:313–9.
[3] Gomez del Pulgar T, Velasco G, Sanchez C, Haro A. De novosynthesized ceramide is involved in cannabinoid-induced apoptosis. Biochem J 2002;363:183–8.

[4] B., Lefkowitz, L., Plasse, T.F., Shepard, K.V., 1995. Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. Journal of Pain and Symptom Management 10, 89–97.
[5] Roncoroni, A.J., 2003. Uso m´edico de la marihuana y canabinoides sint´eticos. Medicina 63, 748–752.
[6] Abrams, D.I., Hilton, J.F., Leiser, R.J., Shade, S.B., Elbeik, T.A., Aweeka, F.T., Benowitz, N.L., Bredt, B.M., Korel, B., Aberg, J.A., Deeks, S.G., Mitchell, T.F., Mulligan, K., Baccheti, P., McCune, J.M., Schambelan, M.,
2003. Short-term effects of cannabinoids in patients with HIV-1 infection. A randomized, placebo-controlled clinical trial. Annals of Internal Medicine 139, 258–266.
[7] Zajicek, J., Fox, P., Sanders, H., Wright, D., Vickery, J., Nunn, A., Thompson, A., 2003. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicenter randomised placebo-controlled trial. The Lancet 362, 1517–1526.
[8] Wade, D.T., Makela, P., Robson, P., Houre, H., Bateman, C., 2004. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebocontrolled
study on 160 patients. Multiple Sclerosis 10, 434–441.
[9] Zajicek, J.P., Sanders, H.P., Wright, D.E., Vickery, J.P., Ingram, W.M., Reilly, S.M., Nunn, A.J., Teare, L.J., Fox, P.J., Thompson, A.J., 2005. Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 76, 1664–1669.
[10] Wade, D.T et al, op cit.
[11] Rog, D.J., Nurmikko, T.R., Friede, T., Young, C.A., 2005. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 65, 812–819.